冬蟲夏草及其繁育品在新冠肺炎治療中的作用探討
——基于新冠病毒肺炎免疫失衡的病理特點

劉 玉，謝 緯，唐明文，祝慶華，陳 生*，肖江勇，李文佳*

(1.深圳市中醫院，廣東 深圳 518033；2.廣州中醫藥大學 第四臨床醫學院，廣東 深圳 518033； 3.東莞市東陽光冬蟲夏草研發有限公司，廣東 東莞 523841)

被WHO命名為“COVID-19”(Corona Virus Disease 2019)的新型冠狀病毒感染肺炎自2019年末發生以來，已成為影響世界的全球性疫情。盡管中國COVID-19疫情基本得到控制，但國外疫情形勢依然嚴峻，部分國家新冠肺炎確診患者仍呈上升趨勢，全球抗疫形勢仍不容樂觀。

臨床觀察發現，大多數新冠肺炎患者表現為輕癥，但也有部分患者出現后期病情突然加重的現象，并最終死于多器官功能衰竭。大量研究發現，后期病情加重的患者表現為淋巴細胞計數明顯減少和細胞因子急劇升高等情況[1-3]，提示重癥新冠肺炎患者存在免疫應答失調，通過調節患者的免疫狀態治療新冠肺炎或將成為一種有效手段。

縱觀中華民族數千年抗擊瘟疫的歷程，中醫藥在抗擊疫病的過程中作用巨大，在本次COVID-19的防治過程中也發揮了重要作用。基于新冠肺炎患者免疫失衡及其病理損傷的特點，以及目前冬蟲夏草及其繁育品在呼吸系統和腎病中的藥理作用，筆者通過探討冬蟲夏草在COVID-19患者救治及康復中的作用，以期為國內外新冠肺炎患者的救治提供依據。

1 COVID-19患者的免疫失衡

1.1 細胞因子風暴的產生

細胞因子是由免疫細胞(單核/巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等)和某些非免疫細胞(內皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等)經刺激合成、分泌的一類具有調節免疫反應、細胞生長，以及損傷組織修復等多種功能的小分子蛋白質。在正常情況下，機體產生的細胞因子可以在細胞之間傳遞信息，調節各類細胞生理過程，提高機體免疫力，抵抗病原微生物的侵襲。而在炎癥反應中，免疫細胞可以通過分泌細胞因子，招募更多的免疫細胞迅速清除病原體。

細胞因子風暴又稱炎癥風暴，是指機體在對抗微生物感染時，免疫被激活到極限或失控情況下，大量細胞因子不受控制迅速產生的現象。大量細胞因子釋放入血液，引起免疫細胞與相關液體在感染部位累積，阻礙組織與器官的正常功能，從而導致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、敗血癥等，可嚴重威脅患者的生命。臨床研究發現，后期加重并最終死于多器官功能衰竭的新冠肺炎患者可能與細胞因子風暴相關[1-2]。

Huang等[1]分析了2019年12 月-2020年1月，武漢市首批41 例確診新冠肺炎的患者，重癥患者血漿中的IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP-1、MIP-1A和 TNF-α等細胞因子均顯著升高，表明新冠肺炎危重患者的病理過程與細胞因子風暴有關。Wang等[2]回顧性分析了該院確診的138例新冠肺炎患者的流行病學特征和臨床特征，發現ICU患者比非ICU患者具有更高的白細胞和中性粒細胞計數，死亡患者的白細胞計數和中性粒細胞計數均高于存活患者，提示新冠肺炎危重患者存在著嚴重的炎癥反應，這可能與細胞因子風暴有關。

Wan等[3]分析了123例新冠肺炎患者的細胞因子狀況，在預測細胞因子與患者病情的關系時發現，重癥患者組IL-6高于正常值的比例達76.19%，明顯高于輕癥患者組30.39%的比例，提示“細胞因子風暴”是新冠肺炎患者由輕轉重的原因。目前，針對IL-6的受體阻斷劑托珠單抗在新冠肺炎患者救治中的有效性和安全性臨床試驗(ChiCTR2000029765)已開展。

1.2 淋巴細胞亞群失衡

淋巴細胞是來源于骨髓造血干細胞的一種白細胞，是免疫系統的核心成分，大致分為T細胞、B細胞和NK細胞。淋巴細胞通過血液和淋巴液循環全身，發揮著識別與清除侵入機體微生物、異體細胞或大分子物質的作用。因此，淋巴細胞亞群失衡是反映機體免疫應答異常的重要指標[4]。

COVID-19對人體淋巴細胞系統具有重要影響[5]。Guan等[6]回顧性分析了1 099例新冠肺炎患者的臨床資料發現，82.1%的新冠肺炎患者會出現淋巴細胞減少，其中重癥患者顯著高于非重癥患者。Zheng等[7]發現，與其他肺炎相比，重癥和普通型新冠肺炎患者外周血的CD45+淋巴細胞、CD3+淋巴細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞和CD19+B細胞的數量顯著降低，且其淋巴細胞下降的程度和患者的器官損傷呈負相關，因此推測，淋巴細胞減少不僅是感染的結果，而且是導致疾病進展甚至惡化的關鍵因素。佟樂等[8]臨床研究表明，針對COVID-19康復后的復陽人群，體液免疫和細胞免疫指標CD4+/CD8+、IgG、補體C3、補體C4是獨立危險因素，提示淋巴細胞亞群失衡與新冠肺炎康復患者出現復陽密切相關。Liao等[9]對新冠肺炎患者肺泡灌洗液，進行了轉錄組分析及TCR分析，并比較分析了重癥患者和輕癥患者的肺部免疫微環境，結果表明，重癥新冠肺炎患者體內的可殺傷病毒的T細胞克隆數與輕癥患者相比顯著下降。以上幾項研究結果均說明，新冠肺炎患者的淋巴細胞亞群出現失衡，其免疫功能也受到損傷。

2 COVID-19患者肺、腎等重要臟器的病理改變

2.1 肺部病理改變

新冠疫情以來，從新冠肺炎患者穿刺組織病理報告、尸檢報告，再到全肺活檢病理報告，開展的病理分析渠道逐步拓展。例如，Xu等[10]在《柳葉刀呼吸醫學》期刊上發表了首份新冠肺炎患者的微創病理檢查報告。Tian等[11]報道了兩名因肺腺癌接受肺葉切除術且在手術期間被發現患有COVID-19的患者肺部病理表現。Luo等[12]對1例進行過肺移植的危重癥新冠肺炎患者的全肺進行了活檢。上述研究發現，新冠肺炎患者肺部的病理改變有：呈不同程度的肺組織實變；少數肺組織肺泡呈過度充氣狀態、肺泡表現為肺泡隔斷裂或囊腔形成；肺泡腔內可見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成；Ⅱ型肺泡上皮細胞顯著增生，部分細胞脫落。肺泡可見間隔的充血和水腫，并可見到單核細胞和淋巴細胞的浸潤，肺泡間隔的血管內可見透明血栓形成。肺組織可見灶性出血以及壞死，部分表現為出血性的肺組織梗死。支氣管表現為部分黏膜上皮脫落，支氣管腔內可見黏液以及黏液栓形成[10-12]。

2.2 腎臟

腎臟是新冠肺炎可累及的主要器官之一，COVID-19造成的急性腎損傷(AKI)以腎小管損傷為主，急性腎小管損傷是常見的病理學改變[13]，尿常規異常主要表現為蛋白尿，患者也可出現腎小球濾過功能受損從而導致Cre、BUN水平升高[14]。

美國一項新冠肺炎研究[15]發現，在15例接受腎檢查的死者中，14例有急性腎損傷，腎組織內發現了高濃度的病毒RNA。瑞士另一項研究[16]發現，在腎組織內的血管內皮細胞中，也直接觀察到了病毒顆粒。相關研究[15-17]發現，腎臟病理改變特點包括：腎小球充血；腎小球球嚢腔內見蛋白性滲出物；腎小球可見節段性增生或壞死；腎小管的上皮細胞變性、脫落，并可見透明管型及腎小管間質的充血，以及微血栓形成和灶性纖維化改變。

3 冬蟲夏草及其繁育品

3.1 冬蟲夏草

冬蟲夏草為麥角菌科真菌冬蟲夏草菌Cordycepssinensis(BerK.)Sacc.寄生在蝙蝠蛾科昆蟲幼蟲上的子座和幼蟲尸體的干燥復合體，主要分布在中國青海、西藏、甘肅、云南和四川等高海拔地區，是傳統的名貴中藥材，在中國有悠久的藥用歷史。2015年版《中國藥典》記載該藥：“甘，平。歸肺、腎經。補腎益肺，止血化痰。用于腎虛精虧，陽痿遺精，腰膝酸痛，久咳虛喘，勞嗽咯血。”臨床常用于肺腎相關疾病的治療。

3.2 冬蟲夏草繁育品

近幾十年來，由于人們過度采挖，造成野生冬蟲夏草資源稀缺，價格昂貴。為降低對野生資源的依賴程度與實現冬蟲夏草產業的可持續發展，自上世紀70年代起，在國家多項政策的大力支持下，先后有數十家單位參與了冬蟲夏草繁育的科技攻關，雖取得了一定突破，但均處于實驗室階段，未能實現大規模產業化生產。目前，僅東陽光集團依托獲批建立的國家中醫藥管理局冬蟲夏草繁育與產品研發重點實驗室，率先突破了寄主蟲種選育、冬蟲夏草菌培養、侵染及大規模成草等核心技術難題，建立了從中藥材繁育、產地初加工、炮制加工、質量管理及流通追溯的全技術鏈條，全周期管控和保障，實現了冬蟲夏草規模化、標準化、穩定化生產，年產冬蟲夏草達20余噸。東陽光集團出品的冬蟲夏草繁育品經中國食品藥品檢定研究院等權威機構鑒定[18]，與野生冬蟲夏草在種源、性狀、顯微特征、化學成分、藥理活性方面具有高度一致性，同時其重金屬及有害物質殘留、農藥殘留以及真菌毒素均符合《中國藥典》《藥用植物及制劑外經貿綠色行業標準》，安全無毒，目前已在市場推廣應用，為廣大消費者所接受。

3.3 冬蟲夏草及其繁育品的藥理作用

由于冬蟲夏草具有調節免疫和抑制炎癥的作用，臨床被廣泛應用于慢阻肺[19]、急性支氣管哮喘[20]、肺纖維化[21]、急性肺組織損傷[22]等的治療。由鐘南山院士擔任學術委員會主任的粵澳東陽光冬蟲夏草聯合研究中心已就冬蟲夏草繁育品在治療肺部疾病中的作用開展了系列研究。此外，冬蟲夏草還被應用于腎小球腎炎[23]、系統性紅斑狼瘡性腎炎[24]、過敏性紫癜腎炎[25]、IGA腎病[26]等所致的腎功能損壞、腎病綜合征等。在器官移植方面，將冬蟲夏草與免疫抑制劑配伍，可用于器官移植抗排異反應[27]。

3.3.1 免疫調節作用 現代藥理研究[28-30]表明，冬蟲夏草可增強機體的免疫功能，促進T淋巴細胞、B淋巴細胞分化、增殖，影響多種細胞因子的產生。相關研究[31]證實，冬蟲夏草能激活被環磷酰胺抑制的小鼠NK細胞活性，提高NK細胞與K562細胞的結合率，增強NK細胞的殺傷活性。冬蟲夏草繁育品能改善長春瑞濱等化療藥物所引起的中性粒細胞減少，可增強斑馬魚的免疫力[18]。冬蟲夏草繁育品還能顯著提高環磷酰胺造成的實驗小鼠的免疫抑制，可提高并增強實驗小鼠的免疫力[32]。蟲草菌發酵制劑應用于腎炎、腎病綜合癥患者及腎移植患者，能提高患者的細胞免疫功能，減輕免疫抑制劑使用過程中的相關毒副作用，能提高移植物的存活率[27，33]。另有研究[34]證實，鮮冬蟲夏草繁育品對刀豆蛋白A誘導的T淋巴細胞轉化有明確的抑制作用。冬蟲夏草可通過抑制抗原遞呈細胞的功能，阻斷外來信號刺激的呈遞，達到免疫低反應狀態，影響樹突細胞刺激增殖的能力，最終可實現免疫抑制的效果[35]。

3.3.2 抑制炎癥反應作用 蔡宏偉等[36]研究證實，鮮冬蟲夏草水提物在體內外對呼吸道病毒感染導致的炎癥，以及對LPS和香煙等不同病因導致的肺部炎癥均具有一定的治療作用。另有研究[37]證實，冬蟲夏草可降低CLP誘導膿毒癥小鼠肺組織中的炎性因子TNF-α、IL-1β，以及纖維化因子TGF-β1、TIMP1與MMP9的表達。冬蟲夏草還對腎缺血再灌注導致的急性肺腎損傷有保護作用[38]，可降低血清和肺泡TNF-α、IL-1β，改善大鼠腎小管和肺組織病理損傷。冬蟲夏草菌粉液[39]可顯著降低COPD模型鼠BALF中的白細胞總數、中性粒細胞與巨噬細胞分類計數，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與白細胞介素-8(IL-8)的表達。臨床研究[40]證明，口服冬蟲夏草可顯著降低中重度COPD穩定期患者外周血CRP及TNF-α水平。

3.3.3 抗氧化作用 實驗研究[41]顯示，冬蟲夏草水提液對心肌細胞缺氧再給氧時細胞內氧化應激相關指標，如丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性及細胞膜脂質流動性均有影響。有實驗表明，缺氧再給氧時細胞內脂質過氧化作用增強，而冬蟲夏草可明顯減輕缺氧再給氧時細胞內脂質過氧化作用，并呈現出良好的量效關系。有實驗[42]還證實，鮮冬蟲夏草含有豐富的SOD，對羥自由基、有機自由基 DPPH和超氧陰離子具有較好的清除作用。

3.3.4 其他 冬蟲夏草還可促進呼吸系統功能[43]，如擴張實驗動物支氣管、平喘、祛痰等，對肺心病呼吸衰竭發揮輔助治療作用。有關研究[44]顯示，對人工培養的冬蟲夏草菌絲進行成分分析，檢出一種與貝母堿結構類似的物質，證實冬蟲夏草對呼吸道疾病有效。

此外，有實驗[45]表明，冬蟲夏草有抗病毒作用，其對HBV-DNAP抑制率可達 85%，抑制PLC/PRF/5細胞分泌HBSAg作用超過50%，并能抑制幼鴨體內的鴨乙肝病毒( DHBV)感染。

4 討論

COVID-19患者的免疫失衡指標和病理改變表明，COVID-19病毒引發人體免疫炎癥反應，由此可導致肺泡組織炎癥及炎性液體滲出，肺泡、氣管及毛細血管的上皮細胞損傷滲出物，在肺泡腔表面形成透明膜，導致氣-血屏障增厚，從而引起呼吸抑制。腎臟作為毛細血管密集器官，同樣會因感染COVID-19病毒引發免疫炎癥反應，導致腎小球炎性細胞滲出，以及腎小管上皮細胞損傷等，引起腎功能損害。免疫失衡引發的細胞因子風暴則也是導致病情突然加重和多臟器衰竭的重要原因。因此，減少炎性滲出、干預免疫過激反應及臟器損傷后修復是臨床治療的關注重點。鑒于COVID-19屬于RNA病毒，容易發生變異，應用抗病毒藥物治療時極易發生耐藥基因突變[46]，而中藥具有多成分、多靶點的作用特點，利用中藥干預COVID-19病毒引發的炎癥反應和免疫失衡成為臨床研究關注的熱點。

在本次抗擊新冠疫情的過程中，中醫藥發揮了重要作用，中醫藥參與救治的效果得到了充分肯定，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第二版)》即開始提倡中醫辨證施治、早期干預。相關研究[47]證實，中藥含有多種活性成分，具有明確的調節免疫炎癥反應的作用，中藥的不同組分可能發揮相互協調或相互抑制作用，中藥調節免疫的功效是多種成分或組分發揮的綜合效應。張伯禮院士團隊的研究認為，新冠肺炎是以損傷臟器功能和免疫功能為其病理特點，康復階段的患者免疫功能及肺部功能尚未完全修復，可采用益氣養陰等法促進恢復期患者康復，且療效確切[48]。

從COVID-19導致的新冠肺炎患者體內細胞因子風暴機制，以及前期開展的藥理學實驗結果顯示，冬蟲夏草及其繁育品可能通過調節淋巴細胞分化、NK細胞活動、細胞因子釋放，以及肺臟和腎臟的血管通透性等方面，參與調節新冠肺炎病理過程中的細胞炎性因子風暴等。此外，根據冬蟲夏草及其繁育品目前臨床適用病種，如肺纖維化、腎功能損傷以及器官移植抗排異等，基本覆蓋COVID-19的主要病理改變，因此，在COVID-19患者救治中應重視冬蟲夏草的早期應用，以便為防治新冠肺炎患者的細胞因子風暴級聯反應提供有益的幫助。