TRPV1信號(hào)通路的研究現(xiàn)狀*

許智超 ，年媛媛 ，孟憲梅

(1.包頭醫(yī)學(xué)院研究生，內(nèi)蒙古 包頭 014060；2.包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化病研究所)

瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1(TRPV1)又稱(chēng)辣椒素受體1，是一種非選擇性陽(yáng)離子通道，位于哺乳動(dòng)物C類(lèi)神經(jīng)纖維上[1]，屬于TRP蛋白家族V亞家族的1號(hào)成員，在外周初級(jí)傳入神經(jīng)元上有明顯表達(dá)，在迷走神經(jīng)、脊髓感覺(jué)神經(jīng)、免疫細(xì)胞、臟器上皮細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)胞中廣泛分布[2]，是一種傷害性感受器，對(duì)酸極其敏感，可被多種物理和(或)化學(xué)因素、炎癥遞質(zhì)、酸及熱刺激直接啟動(dòng)和激活[3]，該通道被激活后，大量鈣離子內(nèi)流，部分鉀離子外流，引起神經(jīng)末梢去極化產(chǎn)生動(dòng)作電位，釋放降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)和P物質(zhì)(Substance P,SP)[4]，這些物質(zhì)參與了機(jī)體各種生理病理活動(dòng)。研究表明，TRPV1通道與多系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文旨在闡明TRPV1通道與消化、呼吸、心腦血管、內(nèi)分泌等幾大重點(diǎn)學(xué)科的相關(guān)性，為臨床診治提供新靶點(diǎn)。

1 消化系統(tǒng)

研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1廣泛分布于胃腸道，在食管黏膜固有層、結(jié)直腸等呈現(xiàn)高表達(dá)，在胃腸道運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和吸收、黏膜保護(hù)、調(diào)節(jié)胃泌素分泌等多方面具有重要意義，且與食管黏膜炎癥及內(nèi)臟高敏感密切相關(guān)，以下對(duì)TRPV1通道與消化系統(tǒng)幾個(gè)常見(jiàn)疾病間的相關(guān)性進(jìn)行探討。

1.1TRPV1與胃食管反流 胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性遷延性疾病，是指各種原因使胃、十二指腸內(nèi)容物向上反流入食管引起反酸和(或)胸骨后燒灼感(即燒心)癥狀[5]。根據(jù)GERD典型臨床癥狀和內(nèi)鏡下食管黏膜表現(xiàn)，可將GERD分為反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)、非糜爛性反流病(non erosive reflux disease，NERD)以及Barrett’s食管(Barrett′s esophagitis，BE)[6]。目前研究發(fā)現(xiàn)TRPV1對(duì)于GERD的發(fā)病具有重要作用。研究者們通過(guò)胃鏡下取GERD各亞型患者及正常對(duì)照患者的食管黏膜組織做實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GERD患者TRPV1的蛋白及mRNA表達(dá)量在顯著高于正常對(duì)照患者，且與患者的癥狀積分相關(guān)[7]；向健康志愿者食管中注入辣椒素出現(xiàn)明顯的燒心和胸痛癥狀，推測(cè)TRPV1很可能是食管內(nèi)的酸感受器，當(dāng)發(fā)生酸反流時(shí)被激活，這時(shí)食管黏膜的TRPV1表達(dá)顯著升高，使其傳入神經(jīng)沖動(dòng)增加，胃腸道及下丘腦等部位的TRPV1表達(dá)也升高，使初級(jí)傳入神經(jīng)纖維和脊髓背角神經(jīng)元、迷走神經(jīng)元興奮，進(jìn)而刺激中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)興奮[8]，使食管黏膜敏感性增加，對(duì)酸反應(yīng)及疼痛的閾值下降，進(jìn)而更容易引起反酸、燒心癥狀。研究表明,TRPV1確實(shí)參與了內(nèi)臟高敏感、疼痛、炎癥反應(yīng)等變化過(guò)程[9],與GERD的形成顯著相關(guān),但目前對(duì)于二者之間的具體作用機(jī)制尚不明確。

1.2TRPV1與消化功能不良 消化功能不良(Functional dyspepsia，F(xiàn)D)是指胃十二指腸功能紊亂引起的餐后飽脹感、早飽、腹痛及腹部燒灼感而無(wú)器質(zhì)性病變的一組臨床綜合征[10]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TRPV1在食管、胃十二指腸等部位均有表達(dá)，其中十二指腸球部黏膜的表達(dá)顯著增高[11]，該通道活化后釋放的CGRP是一種辣椒素敏感的傳入神經(jīng)纖維中的炎癥性和疼痛性初級(jí)傳入神經(jīng)遞質(zhì)，參與內(nèi)臟高敏感和痛覺(jué)形成[12]。此外，蛋白水解酶激活受體2可使細(xì)胞對(duì)TRPV1激動(dòng)劑的敏感性進(jìn)一步提高。研究者們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很有趣的現(xiàn)象，辣椒素與內(nèi)臟高敏感之間存在著微妙的關(guān)系，辣椒的劑量弱機(jī)體可表現(xiàn)出高敏感狀態(tài)，而辣椒素劑量強(qiáng)機(jī)體的高敏感狀態(tài)受到抑制，長(zhǎng)時(shí)間重復(fù)攝入辣椒素可以減輕功能性消化不良癥狀，這可能與TRPV1受體對(duì)辣椒素脫敏有關(guān)[13]。目前對(duì)于FD和TRPV1關(guān)系的研究相對(duì)較少，今后應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大研究，為FD的治療提供新思路。

1.3TRPV1與腸易激綜合征 腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome，IBS)是一種無(wú)實(shí)質(zhì)性臟器病變，但有腹痛及排便習(xí)慣改變的腸道功能紊亂型疾病[14]，影響人們的生活和工作。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，磷酸化可提高TRPV1通道對(duì)化學(xué)和熱刺激的敏感性，其通過(guò)蛋白激酶A(PKA)/蛋白激酶C(PKC)途徑實(shí)現(xiàn)敏化而引起IBS的發(fā)病。研究認(rèn)為，實(shí)現(xiàn)敏化的過(guò)程可能與內(nèi)臟高敏感有關(guān)，PKA途徑使TRPV1磷酸化，導(dǎo)致P物質(zhì)、CGRP等神經(jīng)肽類(lèi)和興奮性氨基酸釋放，引起內(nèi)臟高敏感及腸道功能紊亂，進(jìn)而引起IBS相關(guān)癥狀[15]。此外，IBS患者的肥大細(xì)胞激活后可明顯增加組胺和類(lèi)胰蛋白酶的釋放，釋放的胰蛋白酶被裂解后結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體PAR2進(jìn)而激活磷酸酶C(PLC)，這就使細(xì)胞膜上的PIP2分解成二酰甘油(DAG)和1，4，5-肌醇三磷酸(IP3)，細(xì)胞內(nèi)釋放的鈣離子和IP3與細(xì)胞質(zhì)中的鈣調(diào)素結(jié)合，而DAG在鈣離子的協(xié)同作用下又可激活PKC，從而介導(dǎo)TRPV1的磷酸化[16]。研究表明，選擇性TRPV1拮抗劑可降低內(nèi)臟高敏感[17]，這可能成為IBS治療的新方向，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 呼吸系統(tǒng)

實(shí)驗(yàn)表明，TRPV1也表達(dá)于哺乳動(dòng)物的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、氣管感覺(jué)神經(jīng)、黏膜下腺、氣道平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞及人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞[18]。TRPV1蛋白及mRNA的表達(dá)受慢性低氧的影響。感覺(jué)神經(jīng)元中，當(dāng)TRPV1陽(yáng)離子通道被激活，其釋放的CGRP和速激肽作用于黏液腺細(xì)胞、膽堿能神經(jīng)元、氣管和血管平滑肌細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞等呼吸道效應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致支氣管收縮、氣管黏膜水腫、炎癥細(xì)胞趨化、蛋白質(zhì)分泌及上呼吸道感染等一系列變化[19]；另一方面，肺部傳入神經(jīng)中的TRPV1通道可被慢性氣道炎癥和慢性阻塞性肺病相關(guān)的促炎性細(xì)胞因子激活并表達(dá)，該通道激活后又可引發(fā)甚至加重氣道炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣道重構(gòu)[20]，推測(cè)TRPV1可能與氣道高反應(yīng)密切相關(guān)。因此，目前研究認(rèn)為T(mén)RPV1在呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，隨著對(duì)TRPV1的不斷深入研究，其通道的特異性可能為呼吸系統(tǒng)疾病的治療提供新方向。

3 心血管系統(tǒng)

研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1通道存在眾多磷酸化位點(diǎn)，其中PKC引發(fā)的磷酸化效應(yīng)可增強(qiáng)和敏感化TRPV1通道[21]，對(duì)其功能的實(shí)現(xiàn)具有重要作用。該通道激活后釋放的CGRP可增加心肌氧自由基的清除，提高抗缺氧能力，對(duì)心肌有正性肌力和正性變時(shí)作用而發(fā)揮心肌保護(hù)效應(yīng)[22];釋放的P物質(zhì)則通過(guò)擴(kuò)張血管和利鈉利尿，有一定的降壓作用，對(duì)缺血再灌注的心肌起到保護(hù)作用[23]。與此同時(shí)，當(dāng)迷走神經(jīng)中的TRPV1通道激活后，副交感神經(jīng)的活性增強(qiáng)可使交感神經(jīng)的活性受到抑制，促使心率減慢，心肌耗氧量降低，進(jìn)而減少心肌缺血造成的損傷[24]。另有研究表明，辣椒素對(duì)脂質(zhì)代謝有一定的影響，可通過(guò)降低細(xì)胞中脂質(zhì)的蓄積，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生起到抑制作用[25]，同時(shí)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TRPV1通道可促進(jìn)心肌肥厚和肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展[26]。這說(shuō)明激活TRPV1通道在心血管疾病中具有雙重作用。目前我們需要進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)以明確二者作用的具體機(jī)制。

4 血糖

隨著人們飲食習(xí)慣的改變，出現(xiàn)了很多因不良飲食引起的疾病，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)便為其中之一，其發(fā)生機(jī)制是由于胰島素分泌不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性較差而引起的血糖升高、血脂異常[27]。胰高血糖素樣肽-1( GLP-1)可調(diào)節(jié)葡萄糖的穩(wěn)態(tài)，而非神經(jīng)元上的TRPV1通道被激活后可使GLP-1釋放增加[28]，這就表明TRPV1可通過(guò)GLP-1來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)；另一方面，胰島β細(xì)胞上表達(dá)的TRPV1通道被激活也與胰島素分泌有關(guān)。此外，該通道激活還可降低脂肪細(xì)胞炎癥因子水平，使血糖趨于正常[29]。相反地，有研究證實(shí)TRPV1釋放的CGRP可誘發(fā)胰島素抵抗及抑制胰島素分泌，進(jìn)而導(dǎo)致甚至加重T2DM。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果把神經(jīng)元上的TRPV1敲除，骨骼肌糖原合成對(duì)胰島素的敏感性增加，同時(shí)可降低大鼠血漿中的二肽基肽酶4( DPP -4) ，從而來(lái)改善糖耐量與增加胰島素分泌，進(jìn)而改善T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生[30]。因此，TRPV1通道在非神經(jīng)元細(xì)胞的激活和神經(jīng)元細(xì)胞的拮抗對(duì)糖尿病的防治是否有益，還有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究，但這為糖尿病的治療提供了新方向。

5 神經(jīng)系統(tǒng)

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在腦神經(jīng)、血管組織中可檢測(cè)到TRPV1表達(dá)，在小鼠海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)、基底節(jié)區(qū)尾狀核、丘腦和下丘腦等處，也有TRPV1的分布[31]。上文已提到，TRPV1通道被激活后，可使鈣離子內(nèi)流、CGRP上調(diào)，激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶和一氧化氮信號(hào)通路，一方面可引起血管的舒張，另一方面使炎性反應(yīng)得到抑制，從而起到改善腦血流量和腦血管及神經(jīng)血管單元受損的作用。研究表明，如果使TRPV1通道過(guò)度激活，會(huì)加劇受損局部的炎性反應(yīng)，減少神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放[32]，使損傷后的神經(jīng)再生和修復(fù)受到影響。研究表明，TRPV1還存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞中且高表達(dá)，若該處的TRPV1通道被激活，睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的產(chǎn)生增加，其受體α既可阻止多巴胺神經(jīng)元變性又可提高功能恢復(fù)所需的酶活性[33]，同時(shí)調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)行為及炎性反應(yīng)，對(duì)帕金森的治療可能起到一定的作用。另一方面，鈣離子內(nèi)流，引起微管的拆卸和F肌動(dòng)蛋白重組，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞遷移的變化。此外，在小膠質(zhì)細(xì)胞中也有TRPV1的表達(dá)，線(xiàn)粒體內(nèi)鈣離子濃度及小膠質(zhì)細(xì)胞趨化活性均與TRPV1通道的激活密切相關(guān)；另外，線(xiàn)粒體內(nèi)鈣離子過(guò)多可導(dǎo)致線(xiàn)粒體破損引起小膠質(zhì)細(xì)胞死亡[34]。這些都是線(xiàn)粒體內(nèi)TRPV1通道激活后表現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)血管單元的損害作用。所以，TRPV1在神經(jīng)血管、細(xì)胞功能和代謝調(diào)節(jié)中有重要作用，但具體是保護(hù)作用還是破壞作用，尚不明確。

6 結(jié)語(yǔ)

TRPV1通道與炎癥、疼痛和內(nèi)臟高敏感的發(fā)生密切相關(guān)，參與多系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，但是，目前對(duì)于TRPV1的研究還是相對(duì)較少，很多機(jī)制沒(méi)有得到充分證實(shí)，有些還存在爭(zhēng)議。總而言之，TRPV1通道的特性與各系統(tǒng)疾病的關(guān)系還有待進(jìn)一步深入研究。