門靜脈高壓癥中、西藥物治療研究進展*

王 晶，武金寶，蘇琪浩，武 勇，黨 彤，孟憲梅

(包頭醫學院第二附屬醫院內蒙古消化病研究所，消化疾病防治內蒙古自治區工程研究中心，內蒙古 包頭 014030)

門靜脈高壓癥(PHT)發病的主要病理生理學機制是門靜脈系統血流阻力增加和血液的高動力循環狀態所導致的門靜脈及其所屬支內靜力壓持續升高并伴側支循環形成，臨床常見PHT有食管胃底靜脈曲張出血(VH)、腹水和肝腎綜合征(HRS)，是肝硬化患者導致死亡或肝移植并發癥的主要原因[1]。通過肝靜脈插管測量肝靜脈壓力梯度(HVPG)來評估門靜脈壓力(PP)是最常用方法，HVPG高于10 mmHg時，容易合并并發癥[2]。門脈系統的壓力梯度是由門靜脈血流量和血管阻力決定的。通過治療肝病的病因、使用抗纖維化藥物和抗凝劑以及使用改善內皮功能、減少門靜脈血流量、血管擴張劑的藥物，可以降低PHT壓力，預防PHT的主要并發癥，改善肝功能，逆轉肝硬化和PHT。本文對臨床上常用的西藥、中藥及其使用注意事項進行綜述。

1 西藥治療

1.1生長抑素(SMT)及其類似物 SMT是一種由神經內分泌細胞和腸內分泌細胞分泌的14個氨基酸的肽，可抑制胃腸道和胰腺的分泌，生物半衰期非常短(1.2～4.8分鐘)，故需要持續靜脈輸注(IV)以維持足夠的血漿濃度[3]。SMT可以抑制生長激素、促甲狀腺激素、胰島素、胰高血糖素的分泌；可抑制胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的釋放；可顯著減少內臟血流，降低門靜脈壓力，降低側支循環的血流和壓力，減少肝臟血流量；可通過抑制血管擴張肽，主要是胰高血糖素，也通過直接的血管收縮效應誘導內臟血管收縮，從而降低PP。在急性PHT時，推薦SMT及其類似物聯合早期內鏡靜脈曲張結扎術(EVL)進行治療，且藥物可大為提高內鏡治療的有效性，以實現控制急性出血[4]。在對13項SMT的隨機對照試驗薈萃分析中，顯示它能顯著改善急性VH后的止血，但對死亡率沒有影響[5]。SMT及其類似物嚴重的副作用很少，少數病例用藥后出現惡心、眩暈、面部潮紅，約20 %的患者會出現嘔吐和高血糖，但通常癥狀輕微且可控。

1.2加壓素及其類似物 加壓素是一種內源性肽激素，通過引起內臟血管收縮減少門靜脈血流，降低PP。由于其具有心輸出量減少、心動過緩、心絞痛或心肌梗死、和全身血管收縮嚴重等全身副作用，故不能常規用于急性VH[4]。血管加壓素靜脈輸注建議與硝酸甘油聯合使用，可減少全身副作用，且不超過1 d。

特利加壓素(甘氨酰賴氨酸血管加壓素)是一種合成的血管加壓素類似物，它是賴氨酸加壓素的前體物質，可轉化為賴氨酸加壓素發揮作用，通過減少心輸出量，增加全身血管阻力并引起內臟血管收縮，導致脈壓迅速降低(在單次靜脈注射后15到30分鐘內降低約20 %，持續約4小時)，同時還可能升高全身動脈血壓(BP)。與SMT相比，特利加壓素可顯著降低對標準劑量SMT無效的患者，并在降低PP方面有更持久的血流動力學作用。在臨床應用中發現，其還有抗出血性休克、抗內毒素(LPS)和組胺性休克的作用[6]，且是唯一能降低急性VH死亡率的藥物。因可以降低肝硬化和腹水患者內臟血管擴張，改善有效循環量減少和有效加強的腎血管收縮，特利加壓素被推薦為HRS一線藥物治療[7-8]。其副作用主要是缺血性并發癥，因此，特利加壓素不應用于70歲以上或有冠心病、心肌病、心律失常、腦血管病、外周動脈疾病、控制欠佳的高血壓、嚴重哮喘和慢性阻塞性肺病病史的患者。

其他血管活性藥物，包括α-腎上腺素能藥物，如去甲腎上腺素和米多君。根據血流動力學研究，去甲腎上腺素有很強的收縮內臟血管和升高動脈血壓的作用，但對脈壓、腎血流量和尿鈉排泄沒有或輕微的影響。腎上腺素能激動劑米多君有輕度到中度收縮內臟血管和升高動脈血壓作用，但對腎血流量和尿鈉排泄沒有或輕微的影響，但目前沒有關于對PP和內臟循環影響的數據。

1.3非選擇性β-受體阻滯劑(NSBBs) NSBBs中的普萘洛爾、納多洛爾和噻嗎洛爾等藥物可作用于阻斷β1腎上腺素能受體從而使心率減慢，心輸出量減少，同時，還通過阻斷β2腎上腺素能受體以達到改善機體的高動力循環狀態的目的，從而減少門靜脈血流，使門靜脈壓力降低，無論是一級預防還是二級預防(合并EVL)，NSBBs已經成為肝硬化患者預防VH的最有效的預防療法之一[9-10]。在治療肝硬化及其并發癥中，NSBBs與EVL作用也有所不同，EVL只對EV的消失有局部影響，而NSBBs還通過降低PP發揮其他潛在的有益作用，包括改善肝臟功能和降低死亡的發生率。但是，接受NSBBs長期治療的患者中，只有30 %～40 %的患者有良好的血流動力學反應(HVPG降至12 mmHg或治療前的10 %～20 %)[11]。大約15 %的患者可能有絕對或相對的治療禁忌證如頑固性哮喘、呼吸衰竭、進展性房室傳導阻滯和嚴重的低血壓，另15 %的患者由于常見的副作用如疲勞、虛弱和呼吸急促而需要減少劑量或停止治療。NSBBs在頑固性腹水和/或自發性細菌性腹膜炎中的安全性一直受到質疑。對于頑固性腹水患者，需要密切監測NSBBs的使用情況，對于出現低血壓和腎功能受損的患者，可以考慮減少劑量或停止使用NSBBs。

NSBBs中的卡維地洛是一種具有輕度內在抗炎作用的藥物，它是為治療動脈高血壓和心力衰竭而開發的。與普萘洛爾相比，不但對β1和β2受體阻滯作用更強，同時還具有α1腎上腺素能受體阻滯作用。卡維地洛降低肝臟血管張力和肝臟阻力，導致PP進一步降低，但也造成低血壓和加重鈉潴留。建議卡維地洛從低劑量開始，特別是在65歲以上的患者和晚期肝病的患者更需關注患者血壓、水腫及腹水情況[12]。

1.4血管擴張劑 硝酸異山梨酯類藥物(ISMN)是一種外源性NO供體，通過擴張血管以加大冠狀動脈的血液來預防或緩解缺血性心臟病患者的心絞痛[13]。在肝硬化患者中，10～20 mg的低劑量ISMN在不減少肝血流量的情況下降低PP。但是，在關于VH二級預防的10個RCT和17個RCT的薈萃分析中，在總體出血或死亡率方面，NSBBS和ISMN的組合并不比單獨使用NSBBS明顯更好，并且有更高如頭痛和頭暈的副作用[14]。血管擴張劑降低了肝內血管阻力，但也會引起全身血管擴張，從而降低血壓，并有可能激活內源性血管活性系統，可能導致腹水加重，因此，這些藥物不應作為PHT的單一治療藥物。

1.5腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑 腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑，例如血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和醛固酮拮抗劑可能在門靜脈高壓癥的治療中起到一定作用[15]。因為血管緊張素II與肝內阻力的動態和靜態增加有關，這些阻力可歸因于平滑肌細胞的收縮、肝星狀細胞的收縮和增殖以及纖維組織的沉積[16-17]。此類藥物應用使癥狀性低血壓的風險增加。

1.6他汀類 他汀類藥物可以抑制合成膽固醇的關鍵酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，已被廣泛用于治療血脂異常，以降低心血管發病率和死亡率。除了降脂特性，他汀類藥物還具有抗氧化、抗增殖和抗炎以及改善內皮功能障礙和刺激血管生成的能力。肝內阻力增加使得血管張力調節通路如RAS同源基因家族成員A/Rho-激酶和NO失衡，導致血管收縮[18]。他汀類藥物通過減少全身和肝臟炎癥降低PP、降低失代償風險并可能提高生存而對肝硬化的演變產生有益的影響。臨床應用中也應警惕他汀類藥物的副作用，主要是肌肉毒性及肝功能損害。盡管有文獻報道[19]他汀類藥物在降低PP以及肝硬化失代償和死亡的不良后果方面可能存在益處，但國內外指南并未提倡肝硬化患者使用他汀類藥物來預防這些事件，尚需要大型隨機試驗來證實其益處。

1.7抗凝劑 肝硬化患者發生靜脈血栓事件的風險增加，主要是門靜脈血栓形成(PVT)[21]。大約20 %的肝硬化患者存在PVT，特別是在晚期肝硬化患者中，并且與不良的預后相關。在一項對8項研究(N=5 353)進行的薈萃分析中，接受抗凝治療的肝硬化合并PVT患者的再通率增加，血栓形成的進展減少[22]。在沒有禁忌證的情況下，抗凝劑通常是肝硬化合并PVT患者的一線治療，再通率為40 %～90 %[23]。 由于抗凝劑可能使晚期肝硬化患者出血風險增加，所以目前缺乏通過抗凝劑預防肝硬化中PVT的研究。在一項隨機對照試驗中，評估4 000 IU/d，皮下注射依諾肝素與不治療預防PVT的效果。依諾肝素12個月療程在預防肝硬化患者PVT方面相對安全有效，PVT發生率16.6 %；此外，依諾肝素延緩了肝臟失代償的發生，并提高了存活率，抗凝也可改善肝內微循環、降低肝內阻力和PP，改善腸道微循環、減少細菌移位和細菌感染的風險[24]。

直接口服抗凝劑(DOAC)與維生素K拮抗劑(如華法林)相比，利伐沙班具有顯著的藥理學優勢，包括起效快，停藥后抗凝效果迅速緩解，較少的藥物相互作用，可預測的藥代動力學，而且重要的是，消除了定期監測凝血酶原時間的要求。雖然DOAC在不同程度上由肝臟代謝，其藥代動力學在晚期肝病患者中可能發生改變。在代償性肝硬化患者中，DOAC似乎與傳統抗凝劑一樣安全有效；然而，在失代償期肝硬化患者中還需要更多的研究來確定該患者群體中的最佳藥物和劑量。歐洲心臟節律協會[25]最近發布的關于房顫患者使用DOAC的指南表明：DOAC在Child-Pugh C級肝硬化中是禁忌的，并提示在Child-Pugh B級肝硬化患者中可以謹慎使用達比加群酯和阿哌沙班。

2 中藥治療

中藥治療上采用多途徑給藥方法如口服、貼敷穴位、藥物灌腸等方式，攻補兼施。

2.1單味藥 活血化瘀類有三七、丹參、澤蘭、桃仁、川芎、赤芍、當歸等[27-29]，補虛類有冬蟲夏草、玉米須、黃芪、漢防己、澤瀉等[29-31]。

2.2復方中藥 復方鱉甲軟肝片、肝絡通、保胃靈、安絡化纖丸、活血通絡方、健脾疏肝化瘀方、強肝軟堅方、軟肝活血散、鱉甲煎丸；散瘀膏等[32-34]。這些中藥制劑分別從抑制形狀細胞增殖和轉化，下調前膠原mRNA 表達，減少膠原合成和沉淀，抑制星狀細胞分泌TGF-β等細胞因子，增加膠原酶表達，促進膠原降解，抑制血管內皮素(ET)-1、NO、血栓素 A2、5-羥色胺等合成和釋放等方面起到降低門靜脈阻力達到降壓的效果等改善肝臟纖維化，保護肝臟細胞、減輕肝臟血管收縮，從而降低門脈的壓力[35-37]。

總之，藥物在門脈高壓癥的治療中扮演不可或缺的角色、獨特的重要地位，并與內鏡下治療、介入治療及外科治療優勢互補、相輔相成。在臨床工作中，關注藥物適應證及副作用，合理選擇，以期待改善患者長期預后，使得患者受益最大。門靜脈高壓的治療除行肝移植外，目前尚未完全解決的方法，需要日后發展先進技術、發現或合成更高效的藥物，力求達到改善甚至改變肝硬化和PHT的自然病程，以及逆轉肝硬化和PHT。