炎癥性腸病患者在新冠疫情時期的營養狀態評價與治療*

趙雅娟，田飛龍，劉 琳，江振宇，武金寶，黨 彤

(包頭醫學院第二附屬醫院內蒙古消化病研究所，內蒙古 包頭 014030)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是病變主要累及消化道的一類慢性炎癥性全身性疾病[1]。IBD包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)，疾病具有復發和緩解交替的特點，控制不佳者嚴重影響患者的生存質量[2]。無論國內國外，該類患者人群數均在逐漸增多。

1 IBD現狀及藥物治療概述

據統計，我國 2013年城鎮類型的醫保職工CD的患病率為3.2/10萬[3]。隨著新技術和新藥物的出現，IBD的治療目標不僅是延緩疾病進展，同時也使患者的生存質量顯著提高，遠期預后顯著改善，住院率和手術風險明顯降低。從20世紀中葉開始，IBD藥物治療先后經歷糖皮質激素時代，免疫抑制劑時代和生物制劑時代，尤其是生物制劑類藥物的研發取得長足進步，越來越多的生物制劑可供選擇。然而，藥物治療可導致IBD患者出現不同程度的免疫抑制，若患者同時存在腸道潰瘍糜爛、低蛋白血癥等情況，機會性感染的風險就會增加，感染與難治性IBD的發病存在明顯的相關性[4-5]。氨基水楊酸類藥物一般不會引起免疫抑制，其是否有助于疾病黏膜組織愈合仍有待進一步驗證。新的理論和實踐提出腸道微生態重建，腸內營養支持等，均提示有益于IBD恢復。

2 新冠疫情對IBD的影響

IBD患者需要長期治療，并定期進行內鏡檢查；疾病活動和抑制免疫藥物均會增加機會感染的風險。因此，IBD患者與普通患者相比，患新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)風險更高。相比于IBD病情的控制，IBD患者更多會擔心新冠肺炎感染，拒絕到醫院隨診。內鏡檢查屬于侵入性操作，為明確性質及嚴重程度，還需要內鏡下取活檢等有創操作，對于內鏡檢查是否會增加新冠肺炎感染的風險，患者有更多的擔心。來自意大利、法國、加利福尼亞等地區的數據表明，IBD患者COVID-19患病率與普通人群相比并無顯著差異[6-8]。IBD患者發生COVID-19的風險與多種危險因素相關，如老年人、免疫力減弱、多種合并疾病、使用激素等[9]。

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2 型(Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2，SARS-Co V-2)主要傳播途徑為空氣傳播，感染人體后可導致COVID-19。內鏡檢查，尤其是胃鏡檢查，使操作人員及環境存在暴露風險。因此，在對IBD患者進行內鏡檢查之前，必須考慮相關的風險和益處。雖然在全球范圍內COVID-19疫情尚未有效控制，但是隨著新冠疫苗接種工作的推進以及在我國成熟有效的疫情防控措施下，國內疫情防控形勢趨于平穩，在排除COVID-19的前提下，可考慮行內鏡檢查。后疫情時期，疫情防控常態化被提上日程，針對IBD患者需要制定更合理的內鏡檢查計劃[10]。COVID-19患者的血漿TNF-α濃度升高，且與病情嚴重程度相關[11]。使用抗TNF-α藥物治療能夠使IBD緩解，同時也可能延緩COVID-19的臨床進程[12]。但是由于醫院可能成為疫情高風險地區，患者來院的積極性下降，部分患者生物制劑用藥依從性降低，用藥時間間隔延長，不規范用藥，藥物濃度不能維持在有效濃度，病情易復發或活動，降低機體抵抗力，反而可能增加感染SARS-Co V-2的風險[13]。綜上，建議IBD患者在做好防護措施的同時繼續進行生物制劑治療[14]。疫苗是比較有效的保護機體免于感染病毒的方法。在研或已經研發成功的COVID-19疫苗可分為5類: 滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、核酸疫苗。我國的疫苗已經廣泛在人群中接種。疫苗的臨床試驗尚沒有針對IBD患者特定人群的研究，哪種類型疫苗更加安全，目前沒有定論。滅活疫苗、 mRNA疫苗對于IBD患者來說是相對更安全的選擇，接受免疫抑制劑或生物制劑治療的患者也可以接種此類疫苗。疾病處于活動期或者使用免疫抑制劑或生物制劑類藥物的患者會出現免疫力低下，接種疫苗可能存在有效免疫不應答的情況，不建議接種活疫苗[15]。由于疫苗生產工藝復雜，產品有其自身的特殊性，不論普通人群或者IBD特殊人群在接種疫苗時都會面臨同樣的風險，因此IBD患者在疾病控制理想的情況下可以選擇合適的疫苗進行接種。要根據IBD病情和所在地區疫情發展狀況綜合判斷是否接種疫苗。在病情活動時應以原發病治療為主；生活地區為低風險區域，暫不建議接種疫苗；若所在地區為高危地區或者旅行目的地為高風險地區，可以選擇接種滅活疫苗。

3 營養狀態評價與腸內營養治療IBD機制

IBD主要累及消化道，患者出現腸道結構和功能受損，表現為腹瀉、腹痛、嘔吐等癥狀，可導致營養不良[16]，增加住院時間和醫治費用，降低患者的生存質量[17]。IBD患者是營養不良的高危人群，及時評價營養狀況并有效改善，具有十分重要的意義。

營養評價是由臨床醫師、營養師、護師(士)等共同參與，對患者營養狀態及代謝功能等進行的全面評價，目的是確定營養不良類型及嚴重程度，為后續治療做指導[18]。目前在臨床工作中的營養評價措施主要有主觀整體評價(subjective global assessment，SGA)、患者主觀整體評價(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)等。SGA包含疾病史與身體評價兩部分，采用問卷的方式，主要用于住院患者。在內外科、ICU、腫瘤科室等SGA被廣泛使用。腸內營養(enteral nutrition，EN)能夠改善IBD預后，其作用機制目前尚不明確。可能的機制主要有:降低腸道黏膜通透性，提高屏障功能;直接作用于腸道黏膜而減輕炎癥，促進愈合;調節免疫和腸道微生態;脫離過敏原，減少食物相關抗原刺激等。

3.1降低腸道腸道黏膜通透性，增強消化道黏膜屏障功能 消化道黏膜屏障存在于周圍環境與機體內環境之間，慢性腹瀉遷延不愈，其始動環節就是消化道黏膜功能障礙。IBD腸黏膜產生大量參與炎性炎癥反應的細胞因子，損傷腸道黏膜上皮細胞，致其凋亡，上皮間的緊密連接被破壞，通透性增高，最終造成消化道黏膜屏障功能障礙。有研究證實，EN既能促進機體營養狀態恢復，又能提升腸黏膜的完整度，促進結構與功能修復，維持消化道黏膜屏障的正常功能。張川等[19]通過使用葡聚糖硫酸鈉誘導大鼠產生IBD后予以EN治療，可明顯降低腸道黏膜通透性，保護消化道結構與功能。Nahidi等[20]研究顯示，EN可以通過抑制肌球蛋白輕鏈激酶，穩定腸道黏膜上皮細胞的跨膜電位，改善細胞間腸道黏膜通透性，維持緊密連接蛋白正常形態和分布，進而維持消化道黏膜正常形態與功能。Nahidi等[21]通過對CD小鼠模型的實驗研究顯示，EN能夠促進腸道恢復，保持消化道黏膜屏障完整，減輕腸道炎癥。

3.2直接減輕腸道黏膜炎癥，促進病變局部腸道黏膜愈合 IBD的緩解不僅僅要達到臨床緩解，更要達到黏膜愈合甚至深層組織愈合。愈合過程中，炎癥因子下降，黏膜炎癥緩解，上皮組織修復，同時促進營養物質在腸道的吸收。EN在營養狀況的改善前期就開始發揮抗炎作用。Feng等[22]觀察到在活動性CD患者中，腸系膜脂肪組織會出現增生、包裹、粘連等改變。EN能夠促進脂肪細胞的形態修復、減輕系膜脂肪組織的炎癥環境，降低組織TNF-α的含量，EN通過多種途徑對以上病理改變發揮調節作用。de Jong等[23]在腸道炎癥模型研究提示EN對腸道黏膜上皮細胞有直接抗炎作用，EN可顯著降低細胞對TNF-α的應答，進而減少白介素-8的產生，另外在消除TNF-α的作用下，IL-8的產生進一步減少，其機制可能與延遲IκBα降解有關。EN還可以通過多種途徑調節基因的表達，改善腸道黏膜損傷，其機制有待進一步研究。

3.3調節人體免疫功能，改善腸道微生態 人體腸道內富含多種微生物。在IBD患者的腸道中，往往存在腸道微生態紊亂。Leach等[24]發現，EN可明顯改善兒童CD的腸道微環境，同時觀察到炎癥指標下降，使疾病活動得到控制。異常生長的細菌產生持續的抗原刺激，可導致腸道損傷，腸腔內有害菌增生進一步促進腸道炎性反應，長此以往，惡性循環，繼而引發疾病活動或加重。而抗生素的使用會使原本紊亂的腸道菌群雪上加霜。Gerasimidis等[25]發現EN治療兒童CD，患者腸道菌群比例改善，有害菌比例下降，腸道微生態趨于穩定。其作用機制目前仍不明確，隨著新的測序技術的發展，精準解析菌群成分不再遙不可及。隨著腸道益生菌藥物科技變革，不遠的將來會給出更好的治療方案。

3.4回避過敏原的腸道休息理論 辟谷，就是在一定的時間內少進食或者不進食，是中國古代道家的一種養生方法，其與回避過敏原的腸道休息理論不謀而合。該理論指通過飲食調整，減少抗原性物質攝入，讓平時連續工作的消化道休息一下，進而緩解IBD的臨床癥狀。EN能夠減輕腸道負擔。EN含有人體所需的多種營養要素，更易吸收。但是有相關研究并不完全支持以上理論。Ludvigsson等[26]研究結果提示要素膳 (elemental formula，EF)和聚合膳 (polymeric formula，PF)的緩解率分別為69%和82%，無顯著差異。所以回避過敏原的腸道休息理論并不完全被支持作為EN治療IBD的主要機制。

4 特殊人群營養支持治療

EN可分為全腸內營養 (exclusive enteral nutrition，EEN) 和部分腸內營養 (partial entral nutrition，PEN) 。EEN是指將EN作為物質和能量的惟一來源，提供了人體所需全部營養物質和能量;PEN則是由EN提供部分物質和能量，同時攝入一定量的普通膳食。根據EN配方或營養成分的不同，分為 EF和PF。EF是由單體形式的營養物質構成，消化道基本可直接吸收，盡量使食物抗原的攝入減少。PF的營養成分則主要由大分子物質構成，如整蛋白、中鏈脂肪酸以及碳水化合物及纖維素等，為機體生命活動提供氮源、能量和糖類以及脂肪，同時添加膳食纖維。兩種膳食相比，各有優缺點。 EF價格高，口感差，所含的脂肪成分較PF低；相反，PF價格低，口感好、營養成分全面，是更多患者的選擇，但PF要求機體消化吸收功能損傷較輕的情況下使用。應根據患者實際情況采取合適的方案。以下一些特殊人群，他們在進行EN誘導緩解及維持治療過程中，需要更精確的腸內營養支持方案。

4.1兒童IBD營養治療 在兒童IBD的治療過程中，多種藥物會影響兒童生長和發育，特別是激素的使用，存在較多的副作用。EEN可作為兒童CD誘導緩解的一線治療方案[27]。 EN應作為UC患兒的支持治療[28]。我國指南建議：EN可作為兒童CD的一線治療，糾正營養不良和降低營養風險的同時能夠誘導和維持CD緩解、促進生長發育[29]。EN的優點是有助于維持消化道的功能和結構完整性，與靜脈營養相比，腸黏膜萎縮發生情況更少，腸黏膜的免疫與屏障功能得到保護，腸道微生態達到平衡，促進恢復。EN在兒童IBD的治療中有積極作用。合理、規范的營養支持治療對IBD兒童來說尤為重要，通過完善營養評價，合理制定方案，提高生存質量[30]。

4.2妊娠期IBD營養治療 育齡女性需要面對結婚和生育的問題，IBD的女性則會面對更多問題，會有對受孕和生育過程的擔憂，甚至產生恐懼。IBD病情復雜而多變，需要有專業的醫護團隊進行指導和處理。雖然有些藥物在妊娠中能夠使用，但是患者仍然會過分關注藥物的不良反應，尤其是不良妊娠事件會引起擔憂，因此，妊娠期IBD可以選擇EN誘導和維持疾病緩解。改良腸內營養制劑，推進腸內營養治療任重道遠。

4.3IBD合并貧血的營養治療 IBD患者因多種原因出現貧血在臨床工作中并不少見。疾病活動時，CD引起小腸炎癥導致營養物質攝入和吸收減少，UC出現腸道潰瘍、便血，紅細胞丟失，術后并發癥等等均會導致貧血，甚至非常嚴重，需要重視。IBD相關貧血的治療，是既有貧血的針對性治療，也有綜合性治療，同時治療，標本兼治。隨著疾病控制，輕度貧血在飲食恢復后可逐漸得到糾正，適當補充富鐵食物，無需額外鐵劑藥物治療。針對嚴重貧血患者需要輸血，靜脈補鐵及補充維生素C、葉酸和維生素B12等[31]。

5 營養支持的現狀與未來

“H2H”即“Hospital to home”，即以患者為中心，落實貫徹營養治療個體化、連續化，從院內擴展至院外的全鏈條營養管理模式，該模式可以有效地提高護理質量，改善患者營養狀況，降低治療成本[32]。推進“H2H”管理模式，能夠使患者營養狀態和生活質量得到明顯改善，再入院率下降[33]。腸內營養結合腸外營養治療能減少患者的臨床癥狀，降低腸道黏膜通透性[34]。在傳統EN制劑的基礎上添加ω-3多不飽和脂肪酸、谷氨酰胺、轉移生長因子-β、益生菌、微量元素及膳食纖維等制成特殊營養制劑，更有利于營養物質補充，口味也得到改善，更利于患者接受。相關研究提示蛋白質的組成并不影響EN對CD的誘導緩解，聚合膳與要素膳對活動性CD的療效相當[35]。ESPEN指南推薦，在輕度到中度UC患者的誘導緩解治療中，可以考慮使用大腸桿菌Nissle 1917或VSL#3益生菌[36]。

SARS-Co V-2大流行給我們帶來了巨大的挑戰。IBD團隊要做好持久戰的準備，在這個迅速發展的領域中團結協作，為IBD患者提供高質量的醫療服務。綜合護理能夠使IBD患者心理狀態得到改善、生存質量獲得提高[37]。患者出院后利用微信，QQ等現代化通訊方式，建立聯絡群，為醫護患間的交流提供便利，患者可及時反饋自己的問題和疾病控制情況，醫護人員可進一步了解患者病情，及時有效地解決患者疑惑，為患者提供專業的指導，不斷改善其生存質量。