晝夜節(jié)律紊亂與高血壓的研究進(jìn)展

諶虎，周麗平，王宇虹，余鋰鐳，江洪

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢 430060； 2.武漢大學(xué)心臟自主神經(jīng)研究中心，武漢 430060)

高血壓作為心血管系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，會(huì)導(dǎo)致心、腦、腎等多器官功能損害，近年來(lái)年輕人群高血壓的發(fā)病率逐年升高[1]。高鈉低鉀飲食、超重/肥胖、過(guò)量飲酒以及長(zhǎng)期精神緊張等是導(dǎo)致我國(guó)高血壓發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素[1]，但晝夜節(jié)律紊亂可能也是導(dǎo)致高血壓發(fā)病的另一重要原因。現(xiàn)代社會(huì)中，夜間上班、輪班工作或倒時(shí)差等成為人體晝夜節(jié)律紊亂的主要誘因，不僅會(huì)增加高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)降低高血壓患者的血壓控制達(dá)標(biāo)率[2]。大量研究表明，晝夜節(jié)律紊亂會(huì)導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂(即交感神經(jīng)活性增加、迷走神經(jīng)張力抑制)，通過(guò)抑制松果體中褪黑素的合成和分泌以及激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)等，促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展[3-5]。現(xiàn)就晝夜節(jié)律紊亂促進(jìn)高血壓發(fā)生發(fā)展的機(jī)制以及針對(duì)相關(guān)機(jī)制的潛在干預(yù)策略予以綜述，以期改善晝夜節(jié)律紊亂所致高血壓的預(yù)后，降低晝夜節(jié)律紊亂對(duì)心血管系統(tǒng)的遠(yuǎn)期不利影響。

1 血壓的晝夜節(jié)律性調(diào)控

幾乎所有生物的晝夜節(jié)律都受晝夜節(jié)律時(shí)鐘系統(tǒng)的調(diào)控。視交叉上核作為起主導(dǎo)作用的生物時(shí)鐘晝夜節(jié)律控制器，不僅可以產(chǎn)生大致24 h的內(nèi)源性分子和行為晝夜節(jié)律周期，還會(huì)根據(jù)外源性的24 h光暗循環(huán)的晝夜節(jié)律變化進(jìn)行重置和同步[6]。視交叉上核將經(jīng)視網(wǎng)膜-視網(wǎng)膜下丘腦束傳遞來(lái)的外源性光暗晝夜節(jié)律信號(hào)轉(zhuǎn)換為神經(jīng)和(或)體液信號(hào)，從而對(duì)不同生理和行為的日夜節(jié)律進(jìn)行調(diào)控[6]，同時(shí)也對(duì)血壓的日夜變化進(jìn)行調(diào)控。

正常人24 h生理血壓呈現(xiàn)規(guī)律的“雙峰一谷”的晝夜波動(dòng)，且夜晚的平均血壓較白晝低10%～20%[7]。血壓調(diào)節(jié)因素，如自主神經(jīng)、褪黑素以及RAAS具有明顯的內(nèi)源性晝夜節(jié)律，并參與血壓的晝夜節(jié)律調(diào)控。自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)張力(循環(huán)中去甲腎上腺素和腎上腺素水平)的最低值出現(xiàn)在2：00～4：00，最大值出現(xiàn)在16：00～18：00，呈余弦振蕩[8]。然而交感神經(jīng)系統(tǒng)的晝夜節(jié)律峰值與血壓之間有一定的時(shí)間差[9]。在正常靜息人群中，支配心臟的迷走神經(jīng)張力(由心率變異性評(píng)估)大約在8：00出現(xiàn)晝夜峰值，這與生理性血壓谷值相重合[9]。自主神經(jīng)節(jié)后纖維可釋放去甲腎上腺素或乙酰膽堿這兩種具有不同生理效應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)作用于心臟和外周血管，調(diào)節(jié)心率、心肌舒縮功能以及外周血管阻力，從而共同維持血壓正常[10]。松果體中褪黑素的晝夜節(jié)律分泌通過(guò)調(diào)節(jié)血管舒縮以及自主神經(jīng)功能的日夜變化調(diào)控血壓[11]。腎臟交感神經(jīng)和RAAS通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟血管舒縮功能以及腎臟水鹽代謝維持機(jī)體體液平衡，從而維持血壓的日夜節(jié)律波動(dòng)[4,12]。

2 晝夜節(jié)律紊亂促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展

倒時(shí)差、夜間工作或輪班工作人群，由于不規(guī)律或延長(zhǎng)的光暗周期變化刺激致使晝夜節(jié)律紊亂，導(dǎo)致血壓升高，心臟功能惡化，促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。Scheer等[13]將健康成人置于28 h的明暗循環(huán)中制造晝夜節(jié)律紊亂模式，干預(yù)7 d后發(fā)現(xiàn)平均動(dòng)脈壓較基礎(chǔ)水平升高3%。由于現(xiàn)實(shí)中不會(huì)出現(xiàn)如此規(guī)律的晝夜節(jié)律紊亂，學(xué)者們又進(jìn)行了臨床調(diào)查研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常作息人群相比，長(zhǎng)期輪班工作人群的24 h收縮壓和舒張壓分別增加3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、1.5 mmHg[14]，且夜間工作12 h后，血壓和心率持續(xù)增加，休息36 h后血壓依然處于升高狀態(tài)[15]。每日24 h的光照干預(yù)6周后不僅會(huì)導(dǎo)致大鼠血壓顯著升高，還會(huì)促進(jìn)左心室纖維化和左心室肥厚[16]。以上研究表明，夜間工作導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂不僅能夠升高血壓、延遲血壓恢復(fù)到正常水平，還能促進(jìn)左心室肥厚和纖維化，惡化心臟功能，促進(jìn)高血壓的病程進(jìn)展。Morris等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期輪班工作升高血壓的同時(shí)，心臟迷走神經(jīng)張力也降低8%～15%、24 h尿腎上腺素排泄率下降7%，表明晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致自主神經(jīng)功能的紊亂，即交感神經(jīng)活性增強(qiáng)和迷走神經(jīng)張力抑制可能是導(dǎo)致血壓升高的原因。該研究還發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白以及腫瘤壞死因子-α等心血管炎癥標(biāo)志物顯著升高，并使心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。

高血壓患者的降壓達(dá)標(biāo)不僅會(huì)減慢高血壓的病程進(jìn)展，還能顯著降低心功能不全、卒中、腎臟功能衰竭等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率[1]。Park等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，輪班工作高血壓患者藥物降壓治療后的降壓達(dá)標(biāo)率顯著低于正常作息高血壓患者，表明晝夜節(jié)律紊亂能減弱降壓藥物的降壓效果、降低高血壓患者的降壓達(dá)標(biāo)率，增加心、腦、腎等靶器官遠(yuǎn)期功能損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

以上表明，輪班工作導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂不僅會(huì)促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展，還會(huì)降低高血壓的血壓控制率，而自主神經(jīng)功能紊亂可能是高血壓的潛在發(fā)病機(jī)制，并可作為治療晝夜節(jié)律紊亂高血壓的潛在靶點(diǎn)。

3 晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制

3.1增加中樞交感神經(jīng)輸出 壓力應(yīng)激條件下，腦干中活性氧增加是導(dǎo)致血壓持續(xù)升高的重要原因。在自發(fā)性高血壓大鼠中，血壓升高與腦干中活性氧增加導(dǎo)致交感神經(jīng)元激活以及中樞交感神經(jīng)輸出顯著相關(guān)[17]。腦干中的延髓頭端腹外側(cè)核(rostral ventrolateral medulla，RVLM)作為血壓調(diào)控的高級(jí)中樞，其發(fā)出神經(jīng)纖維投射到頸1腎上腺素神經(jīng)元；RVLM中的交感神經(jīng)核團(tuán)激活會(huì)釋放谷氨酸，從而促進(jìn)頸1腎上腺素神經(jīng)元合成腎上腺素，增加中樞交感神經(jīng)輸出，以調(diào)控血壓[18]。壓力應(yīng)激條件下，大腦中活性氧類的大量生成主要由血管緊張素Ⅱ 1型受體介導(dǎo)[17]。Kishi和Sunagawa[3]的研究顯示，短期的晝夜節(jié)律紊亂會(huì)使正常和自發(fā)性高血壓大鼠的血壓升高，但晝夜節(jié)律紊亂后第3天，正常大鼠的血壓降至正常水平，表明正常血壓大鼠在短期晝夜節(jié)律紊亂后，可通過(guò)一定機(jī)制使血壓恢復(fù)正常，而高血壓狀態(tài)下的血壓晝夜節(jié)律調(diào)控機(jī)制受損。該研究還發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂的自發(fā)性高血壓大鼠的血壓一直處于升高狀態(tài)，并伴有心率的顯著增加以及尿腎上腺素排泄顯著降低[3]，提示交感神經(jīng)活性增加可能是晝夜節(jié)律紊亂致血壓升高的機(jī)制。給予晝夜節(jié)律紊亂組大鼠RVLM微量注射血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑氯沙坦發(fā)現(xiàn)，大鼠的血壓和心率降低，尿腎上腺素排泄增加，同時(shí)RVLM中活性氧類明顯減少[3]。表明晝夜節(jié)律紊亂可通過(guò)血管緊張素Ⅱ 1型受體介導(dǎo)RVLM中的活性氧類生成，激活交感神經(jīng)，升高血壓。

一氧化氮是一種重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)物，主要由L-精氨酸在內(nèi)皮型或神經(jīng)型一氧化氮合酶的作用下催化分解生成一氧化氮；RVLM中一氧化氮生成增加可抑制交感神經(jīng)元輸出，降低血壓[17]。Arraj和Lemmer[19]將敲除內(nèi)皮型一氧化氮合酶小鼠置于正常光暗循環(huán)環(huán)境2周后，再置于完全昏暗條件下干預(yù)2周發(fā)現(xiàn)，處于正常光暗循環(huán)和完全昏暗條件下的小鼠的血壓無(wú)明顯變化。以上研究表明，RVLM中一氧化氮生成增加可降低血壓，但并不參與血壓晝夜節(jié)律變化的神經(jīng)機(jī)制。

綜上所述，由光暗周期變化所致的晝夜節(jié)律紊亂通過(guò)促進(jìn)RVLM中活性氧類生成、激活RVLM中的交感神經(jīng)元、增加中樞交感輸出升高血壓，且晝夜節(jié)律紊亂對(duì)自發(fā)性高血壓的影響更為顯著。β受體阻滯劑、迷走神經(jīng)刺激、腎臟去神經(jīng)(renal denervation,RDN)治療等干預(yù)策略可抑制晝夜節(jié)律紊亂所致的中樞交感神經(jīng)輸出，為晝夜節(jié)律紊亂性高血壓的治療提供選擇。

3.2抑制褪黑素的合成和分泌 褪黑素是一種主要由松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，外界光暗時(shí)相的晝夜節(jié)律變化通過(guò)視交叉上核主時(shí)鐘對(duì)褪黑素的合成和分泌進(jìn)行晝夜節(jié)律性調(diào)控。視交叉上核通過(guò)室旁核的自主神經(jīng)元、脊髓第1胸段交感節(jié)前神經(jīng)元以及頸上神經(jīng)節(jié)的多級(jí)腎上腺交感神經(jīng)通路投射到松果體，交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素與松果體細(xì)胞膜上的β和α腎上腺素受體結(jié)合，并激活環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A-環(huán)腺苷酸反應(yīng)結(jié)合蛋白和磷脂酶C-Ca2+-蛋白激酶C信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)褪黑素的合成[20]。持續(xù)性的光照或夜間光照能抑制褪黑素的合成和分泌[21]，并增加血壓對(duì)去甲腎上腺素的反應(yīng)性[22]。研究證實(shí)，切除松果體或持續(xù)光照誘導(dǎo)的褪黑素缺陷大鼠均會(huì)發(fā)展為高血壓[5]，并且高血壓患者的血清褪黑素水平與高血壓導(dǎo)致的左心室肥厚嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[23]，表明晝夜節(jié)律紊亂可通過(guò)抑制褪黑素的合成和分泌升高血壓，其機(jī)制可能是褪黑素與血管上的受體結(jié)合減少，提高環(huán)腺苷酸的水平、降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+的水平,促進(jìn)磷脂酶C、二酰甘油、磷脂酰肌醇的生成，并降低一氧化氮的水平，從而收縮血管，增加外周阻力。Cakan和Yildiz[24]的研究發(fā)現(xiàn)，夜間倒班工作護(hù)士的褪黑素的晝夜節(jié)律變化被抑制，且平均血壓水平略高于白天工作人群。而補(bǔ)充褪黑素能夠顯著降低血壓水平、抑制高血壓的發(fā)生發(fā)展，并改善高血壓的遠(yuǎn)期預(yù)后[25-26]。綜上所述，晝夜節(jié)律紊亂通過(guò)抑制褪黑素的合成和分泌，抑制血管一氧化氮合成，收縮血管，增加外周阻力，從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。補(bǔ)充褪黑素可能是降低晝夜節(jié)律紊亂高血壓的有效治療策略。

3.3激活腎交感神經(jīng)和RAAS導(dǎo)致體液潴留 腎臟作為機(jī)體最主要的水鹽代謝器官，通過(guò)交感神經(jīng)和RAAS調(diào)節(jié)機(jī)體血管舒縮、水鹽代謝，調(diào)控血壓的晝夜變化。白天光照會(huì)升高大鼠血壓，增加心率，同時(shí)伴有腎臟傳出交感神經(jīng)活性增加，胃迷走神經(jīng)張力降低[27]。腎臟交感神經(jīng)激活可促進(jìn)腎臟入球動(dòng)脈收縮，降低腎臟有效濾過(guò)率，增加有效循環(huán)血量，這可能是晝夜節(jié)律紊亂通過(guò)增加腎交感神經(jīng)活性升高血壓的機(jī)制。研究進(jìn)一步證實(shí)，輪班工作者24 h尿腎上腺素排泄率顯著下降[14]。Gordon和Lavie[28]發(fā)現(xiàn)，正常光暗循環(huán)條件下，犬的尿量和鈉排泄量在白晝達(dá)到高峰，而滲透壓和鉀排泄量在夜間達(dá)到高峰，這與夜間血漿抗利尿激素、醛固酮和血漿腎素活性顯著增加相關(guān)。光暗循環(huán)周期倒置5周后，大鼠血漿腎素活性、醛固酮水平的日夜節(jié)律完全倒置[4]，且持續(xù)性光照干預(yù)會(huì)抑制大鼠飲水，減少尿量和鈉排泄[29]，表明光暗循環(huán)變化所致的晝夜節(jié)律紊亂可通過(guò)RAAS促進(jìn)腎臟對(duì)水鹽的重吸收，增加有效循環(huán)血流量，從而升高血壓。Murck等[30]對(duì)非藥物治療抑郁癥患者進(jìn)行完全睡眠剝奪40 h后發(fā)現(xiàn)，在恢復(fù)正常睡眠期間，血漿腎素水平顯著升高。綜上所述，晝夜節(jié)律紊亂可導(dǎo)致腎交感神經(jīng)激活和血漿腎素增加，并激活RAAS，使外周小動(dòng)脈收縮，增加外周循環(huán)阻力，促進(jìn)腎臟對(duì)水鈉的重吸收,從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。目前常用的降壓藥物β受體阻滯劑、利尿劑以及RDN治療可能是降低晝夜節(jié)律紊亂高血壓的有效策略。

4 降低晝夜節(jié)律紊亂所致高血壓的潛在干預(yù)策略

4.1自主神經(jīng)干預(yù)策略 自主神經(jīng)失衡(交感神經(jīng)活性增加和迷走神經(jīng)張力降低)是晝夜節(jié)律紊亂升高血壓的神經(jīng)機(jī)制。目前有多種神經(jīng)調(diào)控方式，如頸迷走神經(jīng)刺激、耳緣迷走神經(jīng)刺激以及RDN治療術(shù)，可使自主神經(jīng)再平衡(拮抗交感神經(jīng)活性、增加迷走神經(jīng)張力)，這些可能是治療晝夜節(jié)律紊亂致高血壓的潛在干預(yù)策略[31-33]。

4.1.1迷走神經(jīng)刺激 目前迷走神經(jīng)刺激可分為傳出迷走神經(jīng)刺激和傳入迷走神經(jīng)刺激，迷走神經(jīng)刺激可以再平衡自主神經(jīng)，降低心率，減少每分鐘心臟搏出量，從而發(fā)揮降低血壓的作用。在鹽敏感性高血壓大鼠模型中，頸傳出迷走神經(jīng)刺激干預(yù)4周后平均動(dòng)脈壓顯著降低[31]。Chapleau等[34]發(fā)現(xiàn)，傳出迷走神經(jīng)刺激還能顯著緩解高血壓相關(guān)內(nèi)皮功能損害和主動(dòng)脈硬化。但由于傳出迷走神經(jīng)刺激需要在頸部通過(guò)手術(shù)置入刺激電極，存在損傷血管、神經(jīng)等可能，使其臨床應(yīng)用受到限制。解剖學(xué)證據(jù)顯示，迷走神經(jīng)耳支是副交感神經(jīng)系統(tǒng)在體表唯一的傳入神經(jīng)纖維，最后主要匯集在孤束核中[35]。刺激迷走神經(jīng)耳支能夠激活孤束核中的感覺(jué)神經(jīng)元，增加中樞迷走神經(jīng)輸出。研究表明，低強(qiáng)度迷走神經(jīng)耳支刺激通過(guò)抑制心臟左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)活性，降低心肌梗死犬缺血性室性心律失常的易感性，并顯著降低血漿去甲腎上腺素水平[36-37]。Zhou等[32]的研究表明，低強(qiáng)度迷走神經(jīng)耳支刺激干預(yù)4周能顯著降低鹽敏感性高血壓大鼠的血壓，改善高血壓所致的心臟舒張功能障礙，并且還能降低左心室纖維化以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。與傳出迷走神經(jīng)刺激相比，低強(qiáng)度迷走神經(jīng)耳支刺激不僅能再平衡自主神經(jīng)，降低交感神經(jīng)活性，還具有安全、有效、無(wú)須手術(shù)的特點(diǎn)，其應(yīng)用于臨床降壓的可行性更高。

4.1.2RDN治療 RDN治療被認(rèn)為是非藥物治療頑固性高血壓的有效策略。RDN可能通過(guò)增加室旁核中γ-氨基丁酸神經(jīng)元的活性降低腦干中多巴胺水平和交感神經(jīng)張力[33,38]、舒張腎臟入球動(dòng)脈、增加腎小球?yàn)V過(guò)率、減少有效循環(huán)血流量降低血壓。RDN還能恢復(fù)代謝相關(guān)性高血壓的正常晝夜節(jié)律變化，改善血管內(nèi)皮功能，減少氧化應(yīng)激對(duì)心血管系統(tǒng)的損害[39]。此外，RDN的短期和長(zhǎng)期降壓作用也得到驗(yàn)證。Townsend等[40]采用經(jīng)導(dǎo)管RDN治療高血壓患者3個(gè)月后，在無(wú)降壓藥物治療的情況下，患者的收縮壓和舒張壓分別降低了5.5 mmHg和4.8 mmHg，且無(wú)不良事件發(fā)生。在一項(xiàng)納入40例頑固性高血壓患者的臨床研究中，經(jīng)RDN治療1年后降壓作用依然存在(收縮壓和舒張壓分別降低了27 mmHg和17 mmHg),同時(shí)無(wú)與導(dǎo)管消融相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生[41]。經(jīng)導(dǎo)管射頻RDN治療頑固性高血壓的有效性和安全性在多項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究中得到驗(yàn)證[42-44]。RDN因具有損傷性，目前僅用于藥物難治性高血壓的治療，RDN的消融方式有冷凍球囊消融、經(jīng)導(dǎo)管射頻消融等方式，但何種RDN消融方式能有效降低晝夜節(jié)律紊亂所致交感神經(jīng)的活性，值得進(jìn)一步探究。

4.2褪黑素改善晝夜節(jié)律紊亂降低血壓 褪黑素在血壓的調(diào)節(jié)中起著重要作用，是一種潛在的天然降壓藥物，其有效性和安全性在動(dòng)物和臨床研究中得到了驗(yàn)證[16,26]。在持續(xù)性光誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型中，補(bǔ)充褪黑素不僅能降低血壓，還能改善左心室肥厚及左心室纖維化、減少左心室和主動(dòng)脈的氧化應(yīng)激損害[16]。在臨床研究中，褪黑素對(duì)健康或高血壓患者均有降壓作用[26,45]。Scheer等[26]的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、雙盲研究顯示，高血壓患者口服褪黑素(2.5 mg/d)3周后，血壓顯著降低；口服褪黑素(2～5 mg/d)90 d后，非杓型血壓模式顯著改善。補(bǔ)充的褪黑素與血管上的受體結(jié)合可降低環(huán)腺苷酸的水平、增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的水平,降低磷脂酶C、二酰甘油、磷脂酰肌醇的生成，提高一氧化氮的水平，從而降低外周阻力，舒張血管，發(fā)揮降低血壓的作用[46]。另有臨床研究顯示，褪黑素在降低正常人血壓的同時(shí)還能降低循環(huán)中兒茶酚胺水平以及血管反應(yīng)性[45]，其機(jī)制為褪黑素抑制了大腦中5-羥色胺的釋放，抑制交感神經(jīng)或激活副交感神經(jīng)[47]，從而發(fā)揮降壓作用。Akbar等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素也能顯著降低代謝性高血壓患者的血壓。以上研究表明，補(bǔ)充的褪黑素可作用于血管，增加一氧化氮的生成，舒張血管，降低外周血管阻力；同時(shí)還能進(jìn)入大腦，抑制中樞交感神經(jīng)輸出，降低晝夜節(jié)律紊亂所致的高血壓，改善心血管系統(tǒng)遠(yuǎn)期預(yù)后，且對(duì)其他類型的高血壓也有效。

4.3降壓藥物的時(shí)間療法 β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑等多種降壓藥物被廣泛用于臨床高血壓的治療。不同服藥時(shí)間產(chǎn)生的降壓效果具有差異性。臨床研究表明，夜間服用降壓藥物能夠顯著降低夜間血壓的水平[49-51]。多中心、前瞻性對(duì)照臨床研究顯示，夜間服用降壓藥物能顯著降低心肌梗死、心力衰竭、卒中等不良心血管事件的發(fā)生率[52]。與清醒狀態(tài)下服用降壓藥物相比，夜間服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑還能將非杓型血壓模式恢復(fù)到正常血壓晝夜節(jié)律模式[53]。Fukuda等[54]發(fā)現(xiàn)，清醒狀態(tài)下服用奧美沙坦降壓治療也能恢復(fù)慢性腎臟疾病非杓型高血壓的血壓模式。但也有研究顯示，降壓藥物降低24 h血壓、覺(jué)醒時(shí)血壓、清醒時(shí)血壓、夜間血壓以及恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律模式與用藥時(shí)間無(wú)關(guān)[55]。不同時(shí)間服用降壓藥物產(chǎn)生的不同降壓作用可能與年齡、性別、藥物劑量等有關(guān)。Poulter等[56]的研究顯示，白天和夜晚服用降壓藥物的降壓作用無(wú)顯著差異，且年齡和性別對(duì)不同時(shí)間服藥的降壓作用無(wú)顯著影響。研究表明，不同時(shí)間服用降壓藥物產(chǎn)生不同的降壓效果可能與降壓藥物劑量以及藥物半衰期有關(guān)[57]。盡管晝夜節(jié)律紊亂主要通過(guò)光時(shí)相變化影響血壓調(diào)節(jié)因子升高血壓，根據(jù)患者血壓的晝夜節(jié)律紊亂變化規(guī)律進(jìn)行藥物治療能夠獲得更加滿意的治療效果，但由于降壓藥物的時(shí)間療法效果存在爭(zhēng)議，因此對(duì)晝夜節(jié)律紊亂所致高血壓的作用仍值得探究。

5 結(jié) 語(yǔ)

高血壓作為心血管系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病，受多種不良生活工作方式以及遺傳因素的影響。夜間上班、輪班工作或倒時(shí)差會(huì)導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂，從而增加中樞以及腎交感神經(jīng)流出，激活RAAS,抑制褪黑素的合成和分泌，導(dǎo)致血壓升高。對(duì)于長(zhǎng)期輪班工作的高血壓患者，當(dāng)藥物降壓效果不理想時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)該警惕可能是晝夜節(jié)律紊亂所致，此時(shí)建議患者更換工作環(huán)境，恢復(fù)正常晝夜節(jié)律，通過(guò)自主神經(jīng)調(diào)控策略或補(bǔ)充褪黑素恢復(fù)自主神經(jīng)平衡，采用降壓藥物的時(shí)間療法來(lái)降低血壓，從而延緩或阻止高血壓并發(fā)癥的發(fā)生。