糖尿病下肢血管病變西藥治療的研究進展

徐東紅，于婷婷

(天津市第四中心醫院內分泌科，天津 300140)

糖尿病作為常見代謝性疾病，病因復雜，多認為與遺傳、生活環境等因素有關，相關研究顯示，糖尿病發病率逐年升高，且呈越來越年輕化，嚴重影響人類身心健康[1]。隨著糖尿病發病率的不斷升高，糖尿病的多種慢性并發癥的發生率也隨之升高，其中糖尿病下肢血管病變(lower extremity vascular disease，LEVD)是最常見的并發癥之一，相關研究表明，6.5%～50.0%的糖尿病患者可能會并發LEVD[2-3]。目前關于糖尿病LEVD的中醫治療研究較多，研究證實，穴位按摩、中藥泡洗法等在糖尿病LEVD中具有較好的干預效果，可降低患者致殘率，改善其生活質量[4-5]。中醫治療手段的干預效果較好，可兼顧標本、虛實，但起效較慢，在病情變化較快患者中的應用存有一定局限[6]。因此，探索安全、有效的西藥治療方案，對遏制糖尿病LEVD患者病情進展意義重大。相關研究表明，血糖水平、動脈粥樣硬化與糖尿病LEVD的發生、發展存在一定關系，且現已有多種降糖藥、血管活性藥物被用于臨床糖尿病LEVD治療中，但更多的治療藥物尚處于探索階段[7-8]。現就糖尿病LEVD西藥治療的研究進展予以綜述。

1 糖尿病LEVD發病機制

關于糖尿病LEVD發病機制的研究頗多，研究表明，血管內皮生長因子、表皮生長因子與糖尿病LEVD的發生存在一定聯系[9]。血管內皮生長因子是一種促血管生成因子，具有增加微血管通透性，促進血管內皮細胞增殖等作用，在糖尿病LEVD發展中，血管內皮生長因子可利用多種途徑促進下肢病變創面修復[10]。表皮生長因子是一種多肽物質，具有促進糖酵解，刺激表皮細胞DNA復制的作用，在糖尿病LEVD發展中，表皮生長因子可促進蛋白質合成，加速皮膚生長[11]。基于上述機制，重組人血管內皮生長因子、重組人表皮生長因子逐步用于糖尿病LEVD治療中，兩種藥物雖均具有較好的干預效果，可緩解臨床癥狀，但價格較昂貴，長期應用導致患者家庭經濟負擔增加，因此患者及家屬的接受度較差[12]。除細胞因子機制外，代謝機制在糖尿病LEVD發展中發揮重要作用，長期高血糖會活化蛋白激酶C通路，加重氧化應激反應程度，損傷血管內皮細胞，繼而促進糖尿病LEVD發生，加速疾病進展[13]。因此，糖尿病LEVD患者應用降糖藥治療，可能對延緩疾病進展、預防其他心血管并發癥的發生具有積極意義。此外，血管活性藥物有利于改善糖尿病LEVD患者的血管功能，并可抑制炎癥反應，減輕血管壁損傷[14]。

2 糖尿病LEVD西藥治療

2.1二甲雙胍 二甲雙胍是治療糖尿病常用的雙胍類藥物，可抑制糖原分解，提高葡萄糖利用率，控制患者體重，有助于預防多種心血管不良事件[15]。有研究表明，二甲雙胍可經多種機制對糖尿病起作用，除降低血糖外，還可抑制膽固醇、三酰甘油等物質生成，提高血糖耐受性，更好地降低基礎血糖及餐后血糖水平[16]。張明等[17]比較二甲雙胍或阿卡波糖治療2型糖尿病的療效、血糖水平、安全性及經濟性的研究顯示，兩組臨床總有效率、血糖水平、不良反應總發生率比較差異無統計學意義，但二甲雙胍治療成本低于阿卡波糖。可見，與阿卡波糖相比，二甲雙胍更經濟，由于長期高血糖是導致糖尿病LEVD的首要原因，故可考慮將二甲雙胍用于糖尿病LEVD治療，以降低患者血糖水平，抑制LEVD進一步發展。但上述研究僅針對2型糖尿病患者，且未比較兩組LEVD發生率，故難以明確二甲雙胍對糖尿病LEVD的預防及改善作用，該研究存有局限性，未來仍需進一步研究以證實二甲雙胍對糖尿病LEVD的干預效果。

2.2胰島素 糖尿病LEVD的基本病理變化為動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化發生機制尚未闡明，多認為氧化應激反應在病變發生、發展過程中具有重要作用[18]。因此，糖尿病LEVD干預方案以改善患者氧化應激狀態、遏制疾病進展為目標。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種蛋氨酸代謝產物，可反映血管損傷情況，正常情況下，Hcy表達較低，但Hcy增加會導致大量超氧化物及過氧化物生成，引起血管平滑肌缺氧，從而促使動脈粥樣硬化形成[19-20]。有研究表明，與口服降糖藥物相比，胰島素泵注治療通過模擬機體正常生理狀態的胰島素分泌改善胰島β細胞功能，從而減少低血糖并發癥發生，減輕患者身心負擔[21]。李穎[22]比較持續胰島素皮下注射組和多次胰島素皮下注射組2型糖尿病患者的血糖水平、氧化應激水平、胰島素功能的研究顯示，多次胰島素皮下注射組血糖水平、氧化應激水平均低于持續胰島素皮下注射組，且多次胰島素皮下注射組胰島素功能改善效果優于持續胰島素皮下注射組。可見，連續性胰島素強化治療有助于改善糖尿病患者的血糖水平及胰島素功能，減輕氧化應激反應，故可考慮將胰島素用于糖尿病LEVD治療，以控制LEVD疾病進展，提高患者生存質量。焦秀敏[23]比較未強化治療組、強化治療組2型糖尿病LEVD患者治療前后血糖水平、生化指標(Hcy、血管性血友病因子、缺血修飾白蛋白)變化情況，結果顯示，治療14 d時，強化治療組血糖水平、Hcy、血管性血友病因子、缺血修飾白蛋白水平均低于未強化治療組。可見，胰島素強化治療有利于改善糖尿病LEVD患者的高血糖，減少糖化應激產物生成，繼而遏制糖尿病LEVD進展。綜上所述，對于尚未發生LVED的糖尿病患者，可早期使用胰島素強化治療，以更好地減輕氧化應激反應，預防糖尿病LEVD發生；對于已經發生LVED的糖尿病患者，可考慮行胰島素強化治療，以抑制動脈粥樣硬化，控制LVED進一步發展。目前研究中胰島素類型較多，上述研究并未探討何種胰島素干預效果更佳，故研究結果仍在局限性，未來仍需分析不同胰島素強化治療糖尿病LEVD患者的效果與安全性，以明確最佳治療藥物，提高糖尿病LEVD患者整體獲益。

2.3沙格雷酯 血小板機制異常是糖尿病LEVD發生、發展過程中的重要環節，其中5-羥色胺作為血管活性物質，可參與血管炎癥反應過程，促進動脈粥樣硬化形成[24]。有研究顯示，糖尿病患者體內血清5-羥色胺水平升高可誘導血小板聚集，導致血栓收縮障礙，促進血管內斑塊形成[25-26]。因此，下調糖尿病患者血清5-羥色胺水平對預防或治療LEVD的意義重大。沙格雷酯是一種5-羥色胺受體抑制劑，作用于機體后可選擇性結合5-羥色胺受體，改善血管收縮情況，且可抑制血小板凝集，調節微循環，同時可以提高皮膚表面溫度，擴張血管[27]。此外，臨床研究發現，與其他血管擴張劑相比，沙格雷酯可增強紅細胞變形能力，調節患肢血糖供應，預防患肢循環閉塞，進而引發潰瘍[28]。武金文等[29]比較對照組(常規治療)和觀察組(常規治療+口服沙格雷酯)糖尿病足患者的臨床療效、血糖水平、血清膽紅素、炎癥因子水平及不良反應，結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，血糖水平、炎癥因子水平低于對照組，血清膽紅素水平改善效果優于對照組，且兩組均無嚴重不良反應發生。可見，沙格雷酯對糖尿病LEVD的干預效果較佳，該藥可通過改善患者血清膽紅素水平提高機體抗氧化能力，繼而改善癥狀，發揮治療作用。但上述研究并未比較沙格雷酯與其他5-羥色胺抑制劑的干預效果，研究仍存在局限性，故仍需進一步研究的驗證。

2.4鹽酸丁咯地爾 血管損傷、動脈粥樣硬化等造成的微循環灌注障礙在糖尿病LEVD發生發展中的作用已得到證實，并應以改善微循環、促進血管再通為治療原則[30]。鹽酸丁咯地爾是一種微循環改善劑，該藥具有多種藥理作用，可通過阻滯α受體、擴張血管、改善毛細血管前括約肌痙攣、調節機體上肢、下肢微循環等機制發揮治療作用，且該藥對正常血管張力無影響，繼而不會出現盜血現象[31-32]。鹽酸丁咯地爾還可促進毛細血管生成，抑制毛細血管前括約肌痙攣，增加下肢動脈血流，繼而改善患者的血液流動力學指標[33]。此外，鹽酸丁咯地爾還具有抑制血小板聚集、調節血液流變學的作用，可預防動脈粥樣硬化形成，降低血液黏度，調節微循環[34]。姜偉華[35]比較對照組(常規治療)與觀察組(常規治療聯合鹽酸丁咯地爾)的臨床療效、足背動脈血流量及不良反應發生情況，結果顯示，觀察組臨床總有效率、足背動脈血流量均高于對照組，治療期間兩組均無明顯不良反應發生。可見，常規治療基礎上聯合應用鹽酸丁咯地爾可提高糖尿病LEVD患者的整體獲益，有利于改善患者足背動脈血流量，且安全性好。但熊紅霞等[36]研究發現，經通心絡膠囊聯合鹽酸丁咯地爾治療糖尿病LEVD患者的整體獲益優于單用鹽酸丁咯地爾，且聯合用藥患者的血糖水平、血液流變學指標及炎癥因子水平等改善更明顯。因此，未來可考慮將鹽酸丁咯地爾與其他藥物聯合應用于糖尿病LEVD患者的治療，尤其可在中西結合治療方面進行深入研究，以提高糖尿病LEVD患者的整體獲益，改善治療現狀。

2.5氟伐他汀 脂代謝紊亂、內分泌失調等亦與糖尿病LEVD發生、發展存在聯系[37]。他汀類藥物是常用降脂藥物，除可降低血脂水平外，還可減輕機體炎癥反應程度、下調氧化應激產物水平、促進損傷血管內皮細胞修復、穩定斑塊等[38]。氟伐他汀是常用的他汀類藥物，可促進低密度脂蛋白吸收，阻滯極低密度脂蛋白形成，預防斑塊破裂和血栓形成[39]。另有研究顯示，氟伐他汀可抑制血管平滑肌細胞異常增殖，降低單核巨噬細胞黏度作用，并可增強一氧化氮的生物活性，促進血管內皮細胞修復，繼而改善血管內皮功能[40]。康震等[41]比較對照組(瑞舒伐他汀聯合阿司匹林)與觀察組(氟伐他汀聯合阿司匹林)糖尿病LEVD患者的血液高凝指標、糖脂指標、頸動脈內膜厚度、頸動脈狹窄、閉塞、增厚、斑塊形成及不良反應發生情況的研究顯示，觀察組血液高凝指標水平、頸動脈內膜厚度低于對照組，糖脂指標水平改善效果優于對照組，頸動脈斑塊形成、內膜增厚占比均少于對照組，但兩組頸動脈狹窄、閉塞及不良反應總發生率比較差異無統計學意義。可見，氟伐他汀聯合阿司匹林治療糖尿病LEVD患者的整體獲益優于瑞伐他汀聯合阿司匹林，且患者血液黏度、糖脂水平改善更明顯，并可預防血栓發生，安全性高。但上述研究未單獨比較氟伐他汀、瑞伐他汀的干預效果，且未排除合并高脂血癥患者，故研究仍有局限，未來需嚴格納入糖尿病LEVD患者，排除可能影響研究結果的因素，以達到更好的研究目的。

2.6前列地爾 糖尿病LEVD長期發展可能會導致復合糖類物質沉積下肢動脈，促進血栓形成，導致纖維阻滯增生，繼而逐步進展為糖尿病足，威脅患者生命安全[3]。前列地爾是血管活性藥物，可促進紅細胞環腺苷酸生成，提高紅細胞變形能力，降低血液黏度，改善血液高凝狀態，此外，前列地爾可作用于血管平滑肌細胞，通過調節血管收縮、舒張功能發揮擴張血管作用，繼而減少血小管阻力，調節血循環[42-43]。另有研究發現，前列地爾還可阻滯血栓素A2合成，預防動脈內血栓形成，繼而預防疾病進展[44]。屈春梅等[45]比較對照組(丹參川芎嗪注射液治療)、觀察組(丹參川芎嗪注射液聯合前列地爾治療)糖尿病LEVD患者的臨床療效、踝肱指數及足背動脈血流量的研究顯示，觀察組臨床療效優于對照組，治療后觀察組踝肱指數、足背動脈血流量均高于對照組。可見，前列地爾治療糖尿病LEVD的整體干預效果較好，可改善患者下肢血流及足背動脈血流。但上述研究并未觀察治療前后糖尿病LEVD患者的血液高凝指標、血管收縮因子等生化指標的變化情況，且未記錄治療期間兩組不良反應發生情況，故無法明確前列地爾對生化指標的影響及安全性，未來仍需進一步研究的驗證。

3 小 結

二甲雙胍、胰島素、沙格雷酯等西藥單一治療糖尿病LEVD雖有一定應用效果，可預防疾病進展，改善患者生存質量，但單一用藥往往存在不足，且長期應用可能耐藥，因此，可考慮將兩種或多種西藥聯合應用，以彌補單一用藥的不足，提高糖尿病LEVD患者的整體獲益。同時，西藥治療所致不良反應可能加劇糖尿病LEVD患者的身心負擔，故臨床治療前需明確藥物安全性，并合理控制給藥劑量，避免嚴重不良反應發生，保障治療安全性。此外，糖尿病LEVD作為慢性疾病，西藥治療期間應對患者進行健康宣教、飲食指導等，使患者明確自身管理的重要性，以更好地控制血糖并預防其他并發癥發生。隨著中醫理念的發展，多種中藥治療方案被逐步用于糖尿病LEVD的治療，且具有一定的干預效果，未來可聯合應用中西醫治療方案治療糖尿病LEVD，以提高患者整體獲益，改善患者生存質量。