妊娠期糖尿病合并高脂血癥的特點及其治療進展

韓曄，張前，任陽，王亞娟，李丹，蔣漫紅，劉麗花

(河北中石油中心醫院營養科，河北 廊坊 065000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期常見疾病之一，近年來其發病率逐年升高[1]。GDM主要表現為妊娠前機體糖代謝正常或出現潛在的糖耐量減退，而妊娠后出現血糖異常升高，我國糖尿病孕婦中至少80%為GDM[2]。GDM患者的血糖多在產后恢復至正常范圍，但將來仍有異常升高的風險。流行病學研究表明，我國GDM的患病率約為13%，不同地區稍有差異，其中西北(5%)、西南(4%)的患病率明顯低于華南(12%)、華北(13%)、華中(11%)和華東(15%)[2]。血脂異常的特征為血清三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高或正常，小而致密的低密度脂蛋白水平升高，血脂異常預示著GDM患者出現以動脈粥樣硬化為基礎的缺血性心血管病的風險增加[3]。鄧瑩沛等[4]的研究顯示，高脂血癥是誘發GDM患者發生心血管疾病以及導致胎兒死亡的主要原因。因此，了解GDM合并高脂血癥的臨床特征和發病機制，選擇合適的治療方法，對預防和改善GDM合并高脂血癥患者的預后具有重要意義。目前，已有研究對GDM合并脂代謝紊亂進行了報道，兩者相互影響、相互作用，但其具體機制仍未明確[5-6]。現就妊娠期脂代謝特點、GDM合并高脂血癥的發病機制以及相關藥物治療進展予以綜述。

1 妊娠期脂代謝的特點

孕婦妊娠期間體內糖、脂肪、蛋白質三大營養物質的代謝情況發生了顯著變化，導致孕婦血脂水平高于正常非妊娠婦女，這種變化稱為“生理學高脂血癥”[7]。研究表明，與非妊娠健康婦女相比，孕婦妊娠期總膽固醇、三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇(very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C)、LDL-C水平均升高，且以三酰甘油水平升高為主，而HDL-C水平降低[8]。妊娠期出現脂質生理性增高對于胎兒生長發育、產后母乳需要以及幫助胎兒構建細胞膜、胎盤合成類固醇激素等具有重要作用[9]。

導致妊娠期脂質生理性增高的原因復雜。有學者認為，不合理飲食是造成脂質升高的根本原因[10]。飽和脂肪酸攝入量增加，腸道對脂肪酸吸收能力增強及肝臟脂蛋白酯酶、膽固醇卵磷脂酰基轉移酶活性增強，脂肪降解能力增強，進入循環的非酯化脂肪酸和三酰甘油增多，導致肝臟合成脂質的能力增強，從而影響體內血脂水平。有研究認為，妊娠期高血脂狀態與體質指數及孕周有關，體重及脂質隨孕周的增加相應升高[11]。研究發現，孕前體質指數是影響妊娠期三酰甘油、LDL-C水平的一個重要因素，肥胖和超重孕婦的血清三酰甘油、總膽固醇、LDL-C水平均高于體重正常孕婦；隨著孕周的增加，三酰甘油、總膽固醇、LDL-C水平逐漸升高[11]。Mankuta等[12]的研究表明，妊娠期間孕婦三酰甘油、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)水平均升高，且連續妊娠對HDL-C水平的降低有累積效應。此外另有研究顯示，血脂變化與孕酮、雌二醇分泌量增加相關，雌二醇可促進VLDL合成，降低肝脂肪酶的活性[13]。

妊娠期血脂水平的生理性升高是母體因妊娠期體內外環境變化而產生的適應性改變，一般不會對母體心血管系統和胎兒生長發育造成負面影響。

2 GDM合并高脂血癥的發病機制

研究顯示，GDM患者占全球妊娠婦女的14.0%[14]，其中中國GDM的發病率高達17.5%～18%[15]。GDM發病與遺傳基因[16]、胰島素抵抗和胰島β細胞功能不足[17-18]、氧化應激失衡[19-20]、炎癥因子以及脂肪細胞因子[21-22]等多種因素有關。但由于相關的發病機制較為復雜，可能存在各因素之間的相互作用，因此目前對于GDM合并高脂血癥的發病機制尚不清晰。

2.1異常的脂代謝 GDM的發生多是由于妊娠期胰腺功能紊亂，胰島素分泌絕對或相對不足，進而導致繼發性脂肪或蛋白質等物質代謝異常，從而導致GDM。GDM不僅存在糖代謝異常，還常伴有脂代謝異常，兩者相互影響。研究證實，與正常孕婦相比，GDM孕婦的三酰甘油水平顯著升高，HDL-C水平顯著降低，孕末期高三酰甘油血癥較正常妊娠更為明顯[23-24]。有研究人員通過回顧性分析1 480例孕婦的臨床資料發現，與正常妊娠孕婦相比，GDM患者的空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C水平明顯升高，HDL-C水平明顯降低；并得出高空腹血糖水平和高三酰甘油水平是GDM發病的獨立危險因素[25]。有學者認為，體內三酰甘油和VLDL水平的異常升高與胰島素對三酰甘油的合成分解代謝調節失衡有關[26]。Bao等[26]通過觀察妊娠10～14周、15～26周、23～31周和33～39周孕婦血脂譜的縱向變化，探討血脂水平與GDM風險的關系發現，總膽固醇、三酰甘油以及LDL-C水平隨孕周的增加而升高，妊娠早、中期高三酰甘油及低HDL-C水平與GDM高風險顯著相關。嚴重GDM如不及時有效地控制血糖，可能會導致酮體生成過多，大量酮體蓄積可引發代謝性酸中毒，導致患者體內營養物質代謝紊亂。此外，部分GDM患者可發生心血管不良事件，甚至死亡，死亡原因除高血糖、高血壓外，也包括血脂異常。研究顯示，GDM患者的血脂水平受空腹血糖影響，隨空腹血糖的升高，三酰甘油水平升高，HDL-C水平降低[27]。

2.2胰島素抵抗與脂代謝 胰島素抵抗是導致GDM合并高脂血癥發病的重要機制。與正常妊娠者相比，GDM患者表現出更明顯的胰島素抵抗和(或)胰島素敏感性不足[17]。胰島素抵抗與孕前脂肪量、孕期體內激素水平等因素有關。胰島素抵抗導致機體血漿乳糜微粒與VLDL降解受阻，水平升高，從而形成高VLDL血癥。部分輕型非胰島素依賴的GDM患者，尤其是伴有肥胖的患者，由于胰島素抵抗導致糖代謝障礙，機體內脂肪動員增加；而部分嚴重的非胰島素依賴的糖尿病患者，由于胰島素相對缺乏，機體內的胰高血糖素顯著增加，脂肪動員增加，機體內VLDL合成增加，VLDL水平升高，出現血脂異常[28]。胰島素抵抗可導致脂代謝紊亂，脂代謝紊亂也可引起胰島素抵抗和(或)胰島素分泌減少。胰島素抵抗發生時，脂肪細胞內激素敏感脂酶受到抑制，肌肉組織的糖利用發生障礙，造成脂肪組織釋放大量脂肪酸，這種脂肪酸是合成VLDL、三酰甘油、膽固醇的原料，導致肝臟脂質合成增多；同時，胰島素抵抗也可激活激素敏感脂酶、減弱低密度脂蛋白受體功能或加重負荷，使三酰甘油脂蛋白的清除時間延長，導致三酰甘油水平升高[29]。

也有學者認為，GDM不會加重脂代謝異常[30]。趙明紅和徐先明[30]的研究認為，總膽固醇、LDL-C水平隨著糖代謝異常程度的加重而降低，總膽固醇、LDL-C水平升高與GDM發病風險無相關性。有資料顯示，GDM患者的血脂指標中僅VLDL水平與正常孕婦相比差異有統計學意義[3]。可見，GDM與脂代謝異常之間的關系仍不確定，需進一步研究。

3 GDM合并高脂血癥的治療

目前，GDM合并高脂血癥的治療方案尚未統一，因此尋找合理、安全、高效的治療方案對降低GDM合并高脂血癥的發生率、減少不良妊娠結局、提高母嬰健康水平具有重要意義。

3.1基礎治療 飲食調整和運動是治療GDM合并高脂血癥最簡便和最基礎的治療方法，是在保證妊娠期母嬰營養物質基本需求和不損害母嬰健康的前提下，通過調整飲食和運動達到降糖控脂的目的。妊娠期是機體對于營養需求極為敏感的時期，除需要滿足孕婦自身的營養代謝需求外，還需要給胎兒提供充足的營養，這直接關系到胎兒的生長發育。妊娠期間，雖然降糖藥物治療可使孕婦的血糖水平快速降低至正常水平，但藥物引發的不良反應或潛在不良反應對母嬰均有一定危害。合理飲食不僅可以適當控制患者的血糖和血脂，還有益于胎兒的生長發育。保持低糖低脂的健康飲食，既能防止高血糖的發生，又能避免產生低血糖及饑餓性酮體。運動可促進糖脂代謝，因此建議孕婦在承受范圍內每日應進行不少于30 min的中度運動。研究發現，與正常孕婦相比，孕中晚期GDM合并高脂血癥孕婦膳食纖維聯合抗阻運動治療后空腹血糖、口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇水平顯著降低[24]。這表明，膳食纖維聯合抗阻運動可有效降低患者血糖、血脂水平，減少不良妊娠結局，提高患者生活質量。另有研究表明，膳食纖維聯合皮下注射胰島素在降低血糖水平、減輕胰島素抵抗、改善血脂指標、提高生活質量方面效果突出[31]。因此，對于輕型GDM患者，合理調整營養膳食結構，改變或調整膳食脂肪模式，避免餐后血糖的急劇增高，改善患者的胰島功能，可在較大程度上緩解GDM患者的胰島素抵抗，進而改善GDM患者的妊娠結局。

3.2藥物治療 經飲食調整和運動后，患者的血糖、血脂未能達到預期目標或血糖、血脂水平仍升高，可考慮藥物治療。對于合并高脂血癥者可選擇他汀類、貝特類等藥物改善血脂水平；除胰島素、雙胍類、格列本脲和中藥等降糖藥外，益生菌膠囊或主要成分為益生菌的酸奶也具有調節胰島素抵抗和血糖的作用[32]。一項Meta分析顯示，合理應用維生素D能改善GDM患者的胰島素抵抗和胰島β細胞功能，并增加胰島素敏感性[33-34]。

除以上西醫常規治療方法外，中醫藥在治療GDM合并高脂血癥中也具有一定優勢。中醫認為，糖尿病合并高脂血癥為“消渴病”同時伴有“痰癥”“瘀癥”，病機多為脾腎不足以及痰瘀互阻[35]。中藥血脂康具有除濕祛痰、活血化瘀、健脾消食之功效，其含有13種以上的他汀類降血脂同系物，毒副作用小且作用緩和。研究表明，血脂康不僅具有明確的調節血脂功效，還可顯著降低患者的心血管疾病病死率，具有較好的臨床應用價值[36]。另有研究表明，合并冠心病的糖尿病患者不良事件發生率顯著高于無冠心病的糖尿病患者，但服用血脂康治療后，糖尿病患者的死亡率、臨床不良事件發生率、腦卒中發生率以及冠心病治療需求等均顯著降低[37]。一項采用血脂康治療2型糖尿病合并高脂血癥的研究發現，治療8周后，患者的總膽固醇、三酰甘油水平均降低[38]。除調節血脂、降低血液黏滯度以及改善血流狀態外，血脂康還可以降低糖尿病患者的空腹血糖水平，改善患者的胰島素抵抗癥狀，進而發揮輔助性降血糖作用，同時還可通過縮小脈壓差，改善高血壓患者的血壓[39]。小檗堿是從中藥黃連中提取出的生物堿單體成分，在治療感染性腹瀉方面具有確切療效。研究發現，小檗堿除在降血糖方面具有較好的療效外，還具有抗炎、抗血小板、抗腫瘤以及調節血脂等作用[40-42]。一項關于2型糖尿病患者的研究發現，小檗堿可顯著降低患者的空腹血糖和餐后血糖，同時外周血胰島素水平也顯著升高[43]。另一項關于小檗堿聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的研究發現，患者的血糖、血脂以及體質指數均較二甲雙胍治療顯著改善，表明小檗堿對糖尿病合并高脂血癥有一定的治療效果[44]。甘草提取物、地黃寡糖、葛根素、桑葉多糖等也具有一定的調節血脂作用，在預防和治療心血管疾病以及糖尿病合并高脂血癥中具有一定的效果[6]。但目前關于中醫藥治療GDM合并高脂血癥的研究較少，未來需深入研究。由于GDM患者處于特殊時期，采用中藥治療GDM合并高脂血癥時應遵循個體化原則，并堅持隨訪，定期監測胎兒發育和母體血糖、血脂控制情況，確保用藥安全。

4 小 結

妊娠期是女性生命中最為特殊的時期，為保障胎兒生長發育所需要的營養物質，孕婦體內會發生血糖血脂升高的情況。血糖血脂一定程度的升高不會對母體心血管系統和胎兒生長發育造成負面影響，但是過度升高會影響孕婦與胎兒的健康。GDM作為妊娠期女性最常見的疾病之一，常與高脂血癥一起影響孕婦健康。目前西醫認為，GDM合并高脂血癥主要與遺傳、胰島素抵抗、胰島β細胞功能不足、氧化應激失衡、炎癥因子、脂肪細胞因子等多種因素有關。中醫認為，GDM合并高脂血癥是由脾腎不足以及痰瘀互阻引發，具有除濕祛痰、活血化瘀、健脾消食之功效的藥物可用于治療。不論物理治療、西藥或中醫治療，均應從GDM合并高脂血的特點出發，針對GDM合并高脂血癥患者的發病機制、疾病特點、病理特征、影響因素等方面建立適宜的個體化用藥方案。然而目前關于GDM合并高脂血癥的具體發病機制研究仍然較少，探討GDM合并高脂血癥的藥物治療方案仍需不斷完善，探索新的治療方案仍任重道遠。