中樞神經炎癥在圍手術期神經認知功能障礙中的研究進展

雷凡，葉濟世，夏中元

(武漢大學人民醫院麻醉科，武漢 430060)

圍手術期神經認知功能障礙(perioperative neurocognitive disorders,PND)包括術前已存在的神經認知障礙、圍手術期急性認知障礙、術后30 d至12個月的神經認知功能恢復延遲以及術后12個月以后發生的不同程度的神經認知功能障礙[1]。其涵蓋既往通用于臨床的術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)和術后譫妄概念，前者主要表現為圍手術期注意力、精神狀態、意識水平等多個認知維度的功能障礙，常導致患者住院致死率增加、住院時間延長、醫療費用增加、工作能力及社會活動能力降低，甚至患者遠期死亡率增加；后者則表現為意識混亂，伴時間、地點及人物定向障礙，注意力難以集中。此類患者可伴有性格、情緒和行為改變，癥狀迅速波動，且有日后加重趨勢[2]。雖然學者已對患者麻醉手術后的認知功能改變進行了多年的研究，但其發病機制仍未完全明確。近年來，中樞神經系統炎癥反應對認知功能的影響受到了廣泛關注，且其機制研究正在深入進行。現就中樞神經炎癥在PND中的研究予以綜述。

1 PND概述

PND指圍手術期認知能力較基線水平顯著下降，包括執行任務能力、注意力、語言記憶、精神運動速度、視覺空間抽象化等多個神經認知維度發生的功能障礙[3]。麻醉手術后認知功能下降的現象早在20世紀90年代就受到廣泛關注，1998年Moller等[4]在一項國際多中心研究中正式將其命名為POCD。但該研究存在以下缺陷：①未對患者術前存在的認知功能障礙進行評估；②未對患者日常生活質量進行評估；③其診斷與已有臨床診斷標準脫節。

2018年，麻醉學、神經病學、老年病學、精神病學、神經心理學、外科學及心理學等各神經認知領域專家經過共同探討，將POCD正式更名為PND[1]。該變更主要應用《第五版精神疾病診斷和統計手冊》[5]中的診斷標準，將圍手術期發生的認知改變歸類于普通人群的神經認知障礙，對POCD概念做了如下調整：①加入術前即存在的認知功能改變，即輕度認知受損或重度神經認知障礙；②將術后譫妄發生的時間重新定義為術后7 d內或至出院前；③排除術后譫妄診斷后，若患者在術后0～30 d內出現認知障礙，則定義為神經認知恢復延遲；④將POCD重新定義為在術后30 d至12個月發生的認知功能障礙，由《第五版精神疾病診斷和統計手冊》[5]診斷為術后輕度神經認知障礙或術后重度神經認知障礙；⑤PND診斷中包括相關主訴和日常生活活動能力改變。

PND是在高齡、教育水平低、合并腦血管病史或神經退行性疾病等一系列易感因素與長時間麻醉、心臟或胸腹部大手術、術后感染等誘發因素的相互作用下形成[4，6]。其發病機制主要包括中樞神經系統炎癥反應、β淀粉樣蛋白腦內沉積、氧化應激損傷、腦內屏障功能受損、腦功能連接紊亂、神經遞質和受體失衡等假說[6]。其中，對中樞神經系統炎癥反應研究最為廣泛且證據最充分，其是參與PND發生發展的重要環節。

2 中樞神經炎癥在PND中的作用機制

2.1啟動外周炎癥反應 有證據表明，阿爾茨海默病以及其他一些可導致認知功能受損的中樞神經系統退行性疾病的發生發展涉及中樞神經系統外的機制[7-8]，可能與外周的炎癥反應有關。King等[7]的一項臨床試驗顯示，與健康對照者相比，在路易體癡呆和阿爾茨海默病所導致的輕度認知受損患者中，血清炎癥因子白細胞介素(interleukin，IL)-10、IL-1β、IL-4和IL-2水平升高，而在路易體癡呆和阿爾茨海默病所導致的癡呆患者中，上述炎癥因子水平變化差異無統計學意義；這與重度和輕中度阿爾茨海默病患者血清炎癥因子水平的比較結果[9]一致。一項Meta分析發現，外周炎癥標志物水平升高與發生癡呆的風險增加相關，說明外周炎癥因子的表達增加可能發生在臨床癥狀出現之前，其可能對疾病的發生進行預測[10]。雖然外周炎癥通過何種方式導致認知功能受損尚處于研究階段，但以上研究結果提示，外周炎癥因子水平升高很可能是神經認知障礙發生的早期事件。

創傷發生時，外周炎癥反應可由無菌性因素(如手術部位組織的機械性損傷)或非無菌性因素(如術后細菌或病毒感染)激活固有免疫系統誘發。無菌手術中，損傷細胞主要通過激活損傷相關分子模式途徑，結合模式識別受體，引發外周促炎因子大量釋放，導致炎癥級聯反應[11]。S100A8作為S100蛋白家族中的一員，是循環系統中一種重要的損傷相關分子，它在調節體內鈣平衡與炎癥反應中均發揮重要作用[12]。手術創傷發生后，S100A8表達上調，其通過Toll樣受體介導的信號通路介導外周巨噬細胞向中樞遷移，并刺激小膠質細胞增生，炎癥因子釋放增加[13]。此外，高遷移率族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB1)也通過損傷相關分子模式參與炎癥反應的發生發展過程[14]，其是一種高度保守的核單肽多鏈，參與DNA的轉錄、復制及修復[15]。在生理狀態下，HMGB1位于細胞核內。但在病理狀態下，它可由壞死細胞被動釋放，或在應激狀態時，由活細胞在受到血管生成或炎癥信號的刺激下主動分泌到核外[16]。HMGB1通過結合并激活骨髓來源的巨噬細胞膜表面Toll樣受體及晚期糖基化終末產物受體，促使核因子κB轉位進核，上調IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等促炎因子表達并形成正反饋[17-18]，從而導致上述炎癥因子釋放進一步增加，加重炎癥反應。在動物實驗中，麻醉/手術可引起HMGB1及炎癥因子表達增加，并伴隨認知功能障礙的發生[19-20]；而通過抑制HMGB1的表達可減輕炎癥反應，改善小鼠的術后認知功能失調[21]。在臨床試驗中也觀察到POCD患者血清中HMGB1和炎癥因子(TNF-α、IL-1等)的表達水平升高，提示外周炎癥反應與POCD的發生密切相關[22]。這些研究均揭示，外周炎癥反應可能是POCD發生發展的重要因素，其機制有待進一步研究。

2.2通過腦內屏障系統進入中樞神經系統 中樞神經系統具有其獨特的屏障系統，維持腦內環境穩態同時隔離血液中毒性產物，防止外周大分子物質進入中樞。該系統主要由血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)與血腦脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier，BCSFB)組成。其中，BBB由腦微血管內皮細胞及細胞間的緊密連接、基膜、星形膠質細胞和周細胞構成，其在中樞神經系統退行性疾病中的作用已被廣泛研究；BCSFB由緊密連接的脈絡叢上皮細胞包繞著具有窗孔的毛細血管內皮細胞組成，脈絡叢上皮細胞的主要功能是構成物理性的生物屏障與分泌腦脊液、神經遞質及表達轉運體等[23]。由于細胞組成結構不同，BBB和BCSFB的主要功能也不盡相同，但它們均參與控制血液與腦實質或腦脊液之間分子的轉運。He等[19]在脾切除下建立POCD模型的實驗中發現，大鼠海馬區可見IgG沉積，而生理狀態下IgG主要存在于血清中，因此外周大分子物質進入中樞可能與腦內屏障結構和功能受損有密切關系。在心臟或非心臟手術術后，POCD患者外周血中可以檢測到S100β蛋白及神經元特異性烯醇化酶等中樞神經系統特異性蛋白[24]，提示腦內屏障功能的損傷不僅可以導致外周大分子物質進入中樞，也可導致中樞大分子物質進入外周。Yang等[25]研究發現，麻醉/手術可使老齡小鼠發生POCD，小鼠皮質區BBB對分子量為10 000的葡聚糖通透性增加，導致外周炎癥因子通過受損的BBB進入中樞的數量增加，且這種現象依賴于血液中的IL-6水平。可見，中樞屏障(BBB和BCSFB)通透性改變是外周炎癥參與PND發病的一個重要過程，其對屏障功能受損導致PND發生的機制研究具有重要價值，值得深入研究。

促炎因子(IL-1、IL-6和TNF-α等)均可上調腦血管內皮細胞內的環加氧酶-2，促進局部前列腺素合成增加，從而使BBB通透性增加[21,26]。同時，TNF-α還能上調基質金屬蛋白酶-9的轉錄水平[27]。基質金屬蛋白酶是一組金屬蛋白內切酶家族，可降解絕大部分細胞外基質成分。基質金屬蛋白酶-9是其成員之一，研究發現它在急性腦缺血時，可通過改變基膜和內皮細胞間的緊密連接破壞BBB的完整性[28]。BBB一旦破壞，骨髓來源的巨噬細胞進入腦內，通過單核細胞趨化因子-1與CC趨化因子受體 2相互作用招募更多的骨髓來源的巨噬細胞進入中樞，分泌大量促炎因子，激活小膠質細胞，加重中樞神經系統炎癥，最終導致POCD的發生[29]。雖然既往對BCSFB在PND中的作用并未進行充分的研究，但BCSFB功能障礙是許多神經系統疾病中白細胞浸潤、神經再生障礙及認知功能減退發生的基礎[30]。研究發現，麻醉/手術導致小鼠發生PND，并伴隨BCSFB重要組成結構中脈絡叢上皮細胞標志物細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1水平的升高，腦內IgG和補體C3在脈絡叢上沉積致使脈絡叢上皮細胞之間的緊密連接在手術麻醉狀態下被破壞，導致BCSFB通透性增加，從而介導中性粒細胞及巨噬細胞向中樞神經系統浸潤。因此，BCSFB的結構和功能損傷可能是導致PND發生的重要因素。

2.3激活免疫細胞 小膠質細胞是定植于中樞神經系統中的一種具有高度組織特異性的巨噬細胞，在中樞免疫反應中發揮重要作用[31]，它可通過突觸修剪、突觸剝奪或釋放突觸活性因子等途徑影響突觸可塑性，從而影響認知功能[32-33]。當中樞屏障受損導致腦內炎癥因子水平升高時，原本處于靜息態的小膠質細胞被激活并分化為具有吞噬作用的促炎M1型小膠質細胞，與具有組織修復重構作用的抗炎M2型小膠質細胞[34]。M1型小膠質細胞可分泌IL-1α、IL-1β、TNF-α等促炎因子[35]，其中IL-1β和TNF-α被認為是引起POCD發病的重要炎癥因子[36-37]；M2型小膠質細胞則可通過合成釋放血管內皮生長因子及細胞外基質蛋白發揮神經保護作用[35]。現有研究均證實，IL-1β和TNF-α均可導致神經元細胞死亡、乙酰膽堿釋放減少、谷氨酸能傳遞減弱，從而使學習和記憶功能受損[36,38-39]。在采用脛骨平臺骨折內固定手術建立POCD模型的實驗中，與對照小鼠相比，IL-1受體基因敲除小鼠或使用IL-1拮抗劑行預防性治療的小鼠術后神經炎癥與POCD癥狀均有一定程度改善[40]；使用抗TNF抗體也可觀察到認知功能受損減輕的現象[41]。雖然目前關于小膠質細胞在PND中極化狀態的研究相對較少，但在老齡小鼠腦缺血模型中，小膠質細胞向M2型轉化的極化功能受損，可能與小鼠腦缺血有重要聯系[42]。同時，高齡也是PND發生的一大高危因素，推測小膠質細胞從M2型向M1型轉化可能是中樞神經炎癥導致POCD的重要發病因素。

近年來研究發現，在小膠質細胞激活分化過程中還存在其他不同功能和激活途徑的細胞表型[43]。肥大細胞主要存在于皮膚、腸道和呼吸道等暴露于外界環境的組織中，而中樞神經系統中也存在肥大細胞，主要分布在血管周圍間隙和軟腦膜周圍[44]。肥大細胞不僅是大型血管的宿主，而且對血管生長分支點的形成起重要作用。肥大細胞可能參與和調節了血管的生長或分化。其中，誘導肥大細胞歸巢的生化信號和分子信號是目前研究的熱點。肥大細胞的胞質顆粒中含組胺、血清素、糜蛋白酶、胰酶、前列腺素和白三烯等炎癥介質，激活后可釋放介質，滲入腦實質，參與各種神經系統疾病的病理生理過程。Zhang等[45]的研究表明，外周脛骨骨折內固定手術可誘導神經系統肥大細胞脫顆粒，隨后激活小膠質細胞。利用腦室內給予肥大細胞穩定劑色甘酸鈉可以減輕神經炎癥，改善手術引起的認知功能損傷，其機制可能與抑制肥大細胞脫顆粒進而抑制小膠質細胞的活化相關[44-45]。這些結果均提示，小膠質細胞可與其他免疫細胞相互作用導致中樞神經系統炎癥反應。而肥大細胞與小膠質細胞和神經元的交互作用可能成為未來治療中樞神經系統免疫炎癥相關疾病或PND的新靶點。

3 小 結

中樞神經系統炎癥反應的發生發展在PND發病機制中占重要地位，但臨床上PND的發病并不能完全由其解釋，可能是多種因素共同作用的結果。針對中樞神經系統炎癥反應引起的PND，現有研究主要通過減輕外周炎癥，改善BBB功能和抑制小膠質細胞活化等方法來減輕PND癥狀。未來，在對PND發病的分子機制進行充分認識的基礎上，應進一步結合病理生理學、臨床影響等方面，多方位立體探究PND的發生發展，以期找到有效降低PND發生率的方法，減輕個人和社會負擔。