腦膠質瘤相關性癲癇治療的研究進展

盛博，陳煒

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院重癥醫學科，北京 100038)

近30年來，原發性惡性腫瘤的發生率逐年遞增[1-2]。腦膠質瘤是起源于腦神經膠質細胞最常見的原發性顱內惡性腫瘤[3]，占原發性顱內腫瘤的50%～60%，病死率較高[4]。在我國，腦膠質瘤的年發病率為(5～8)/10萬，年病死率高達3萬，僅次于胰腺癌和肺癌[5-6]。對于腦膠質瘤患者來說，癲癇往往是部分患者的首發癥狀和就診原因。腦膠質瘤相關癲癇(glioma-related epilepsy，GRE)是腦膠質瘤患者尤其是低級別腦膠質瘤(low-grade glioma，LGG)(Ⅱ級彌漫性膠質瘤分為少突膠質細胞瘤和星形膠質細胞瘤)患者最常見的伴隨癥狀之一[7-8]，發生率為30%～80%[9]，臨床表現為意識喪失、抽搐、全身強直等[10-12]。目前，GRE的具體發病機制尚不清楚。可能受腫瘤部位、腫瘤周圍微環境、腫瘤組織學等多重因素影響。研究表明，神經功能缺損的低級別膠質瘤患者合并癲癇發作時預示生存率良好[13]，可能與低級別膠質瘤腫瘤生長緩慢，同時存在IDH1/2基因點突變有關[14]。但當出現癲癇持續狀態時，往往提示患者預后較差，存在較高的死亡風險。故充分了解GRE的發病機制及治療方法對減少癲癇不良事件的發生、改善患者生活質量、延長患者生存時間極為重要。目前GRE的治療方式主要以藥物治療、手術治療及放化療為主。現對GRE的臨床治療研究進展予以綜述。

1 GRE的發病機制

一般來說，GRE的類型分為全面性大發作和部分性發作，部分性發作又包括單純部分性發作、復雜部分性發作、部分繼發全身性發作，嚴重時可出現癲癇持續狀態，但較少見[15]。癲癇的基本機制是過度興奮或未充分抑制的神經元電活動。依據病因不同，可分為特發性癲癇、癥狀性癲癇、隱源性癲癇。常見的腦創傷、顱內感染、蛛網膜下腔出血的致癇機制不同。而顱內腫瘤致癲癇發作，尤其是腦膠質瘤的致癇機制尚不完全明確，并被認為由多因素所致[16]。可能與下列因素有關：①膠質細胞在一定刺激下釋放谷氨酸等活性物質，神經元興奮性相對提高，從而誘發癲癇；②腦膠質瘤主要累及皮質和淺表組織；③腫瘤占位壓迫正常組織后，使瘤體周圍缺血缺氧壞死，同時發生代謝障礙；上述因素均與癲癇的發生緊密相關[17]。

癲癇的發病率與大腦中的腫瘤位置相關。其中瘤體位于額葉、顳葉和頂葉患者的癲癇發病率較高，而大腦枕葉膠質瘤的癲癇發病率最低[18]。殷實等[19]認為，額葉腦膠質瘤患者的癲癇發病率較高，可能與以下因素相關：①顱腦內額葉組織的體積最大，膠質瘤發病率高，因而癲癇發病率相對較高；②額葉與腦干、胼胝體以及下丘腦等組織的聯系緊密，腦部神經元異常放電易擴散至以上組織，引起癲癇癥狀發作；③腦膠質瘤病變時通常累及至大腦皮質以及淺表腦組織，幾乎不會破壞白質纖維，相對而言，癲癇灶異常放電的傳播路徑得以保留。有研究認為，大腦深部腦膠質瘤引發癲癇的概率較低，而發生鈣化的腦膠質瘤及位于皮質的腦膠質瘤引發癲癇的概率相對較高[20]。

膠質瘤術后癲癇逐漸引起臨床醫師的重視。術后癲癇可能是一種術后并發癥，常提示更多的臨床相關信息，尤其是合并術前癲癇史、腫瘤及瘤周水腫帶較大的患者更容易發生術后早期癲癇，應引起重視。

2 GRE的治療

2.1抗癲癇藥物 多年來，研究人員進行了大量藥物臨床試驗研究，但仍難以指導以及建立一項專門針對GRE治療的藥物指南。目前常用的一線抗癲癇藥物主要包括左乙拉西坦、丙戊酸鈉、苯妥英鈉以及卡馬西平等。根據主要作用機制可將抗癲癇藥物分為：①快Na+通道失活：苯妥英鈉、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、丙戊酸鈉；②慢Na+通道失活：拉科酰胺；③鈣離子T型通道調節：丙戊酸鈉；④鈣離子L型通道調節：加巴噴丁、普瑞巴林；⑤通過γ-氨基丁酸介導增加氯離子通道的開放頻率：氯巴占；⑥延長的氯離子通道開放：苯巴比妥；⑦不可抑制γ-氨基丁酸氨基轉移酶并增加γ-氨基丁酸的作用：氨己烯酸；⑧其他：如左乙拉西坦。

可依照一些原則選擇藥物進行治療。總體的抗癲癇藥物選擇策略是：癲癇發作時首選單藥治療方案，以低劑量開始，逐漸增量直至發作癥狀緩解或不良反應發生。如單藥治療癥狀控制欠佳，可選擇更換第二種藥物進行單藥治療或增加一種藥物輔助治療，目前尚無統一指導意見。左乙拉西坦具有與抗腫瘤藥物無相互影響、起效迅速、耐受性好、對患者認知功能無影響等特點，可作為單藥或輔助治療藥物使用，能夠明顯降低癲癇發生率，因此逐漸受到重視。van Breemen等[21]的研究認為，在丙戊酸鈉治療基礎上，加用左乙拉西坦控制癲癇的效果較丙戊酸鈉單藥控制的效果好。中華醫學會頒布的抗癲癇藥物應用專家共識指出，對于新診斷的特發性全面性癲癇，無論是單一用藥還是聯合用藥，丙戊酸均是一線用藥以及首選藥物；當不同類型癲癇發作治療失敗時，可選擇拉莫三嗪、托吡酯以及左乙拉西坦等藥物替代，或與丙戊酸聯合或替代治療[22]。

此外，抗癲癇藥物的選擇必須遵循個體化原則[23]。同時需考慮抗癲癇藥物的其他作用。例如，拉莫三嗪是最有效的治療癲癇患者抑郁癥的抗癲癇藥物[24]。托吡酯和丙戊酸鈉同時具有預防偏頭痛的作用。托吡酯與唑尼沙胺應避免用于既往有腎結石病史的患者。此外，部分抗癲癇藥物還具有止痛性質，可以用于慢性神經性疼痛的治療。具有抗癲癇和神經痛治療雙重功能的抗驚厥藥包括普瑞巴林、加巴噴丁、奧卡西平、卡馬西平和拉科酰胺。唑尼沙胺和托吡酯常見的副作用是厭食，可用于肥胖患者。拉莫三嗪和左乙拉西坦具有最小致畸表觀，是育齡女性患者的最佳選擇。老年患者應盡量避免使用酶誘導抗癲癇藥(enzyme-inducing anti-epileptic drugs，EIAEDs)，以減少與其他因素產生潛在的相互作用。因此，低風險的神經毒性抗癲癇藥物(如左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁和托吡酯)被認為是較安全可靠的抗癲癇藥物。亞裔人群中，人白細胞抗原的B-1502基因型較常見，使用卡馬西平增加了皮疹的發生風險。

腦腫瘤患者的癲癇發病率較高，但預防性抗癲癇治療的有效性尚不明確。10%～25%的腦腫瘤患者在術后1周發生癲癇，但術后預防性抗癲癇藥物治療的相關問題仍存在爭議。美國神經病學學會聲明，不推薦腦腫瘤患者預防性使用抗癲癇藥物治療；指出術前預防抗癲癇藥物治療患者，若術后1周內沒有癲癇發作，應盡早停用抗癲癇藥物[25]。而對于術前有癲癇史的患者，術后常規使用抗癲癇藥物治療3～6個月后緩慢停藥，若仍有癲癇發作，則應繼續使用抗癲癇藥物治療[26]。

臨床治療中，抗癲癇藥物與化療藥物之間存在一定的相互作用。經典的抗癲癇藥物(如苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉)均為EIAEDs，可以誘導肝細胞色素P450酶，可能使化療藥物(卡莫司汀、洛莫司汀、紫杉烷類藥物、環磷酰胺、類固醇皮質激素等)代謝增加，導致機體內化療藥物的血藥濃度不足。伊立替康的代謝和清除受到EIAEDs的影響，國外研究者將惡性膠質瘤患者分為伊立替康聯合EIAEDs組和伊立替康聯合非EIAEDs組，發現前者伊立替康藥物最大耐受劑量是后者的兩倍[27]。對于高風險癲癇患者而言，順鉑、長春新堿、阿霉素可能減少卡馬西平的活性。長春新堿也可能降低苯妥英鈉的血藥濃度，同樣，順鉑、阿霉素可降低丙戊酸鈉的血藥濃度。苯妥英鈉使用率較高，但與劑量相關的不良反應往往較嚴重，如皮疹、嗜睡、頭暈、胸悶、多毛癥，其中Stevens-Johnson綜合征最嚴重[28]。卡馬西平是治療癲癇部分性發作較有效的一線藥物，具有骨髓抑制作用，化療時需嚴密觀察。近年來，替莫唑胺作為一種化療藥物，用于新診斷的膠質母細胞瘤和間變性膠質瘤的標準治療，目前沒有發現其與EIAEDs藥物存在相互作用。與傳統EIAEDs相比，大多數新一代抗癲癇藥物(左乙拉西坦、加巴噴丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、托吡酯、噻加賓、唑尼沙胺等)對P450酶無影響，故越來越多地用于腦膠質瘤患者的抗癲癇治療[29]。

2.2手術治療 當腦膠質瘤患者合并頑固性癲癇時，單純的抗癲癇藥物治療通常療效不佳，可選擇手術治療[30]。手術切除癲癇病灶可使80%的GRE患者達到無癲癇發作[31-32]。研究表明，從術后的癲癇控制情況而言，腦膠質瘤全切除優于次全切除[33-34]，大部分GRE患者行腦膠質瘤全切除術后無癲癇發作。目前，臨床癲癇外科手術技術的應用大大提高了GRE患者術后癲癇的控制率。臨床研究顯示，腫瘤切除聯合杏仁核、鉤回選擇性切除和(或)顳葉前部皮質切除有利于控制顳葉膠質瘤患者的癲癇[35]。

一項針對322例低級別膠質瘤患者的回顧性研究發現，約半數患者存在術前頑固性癲癇發作；術后，90%以上的患者癲癇癥狀消失或明顯改善；并認為癲癇發作病史短，手術病灶全切除對于癲癇控制有一定意義[36]。實施手術時，在安全可行的情況下，應遵循最大限度地切除腫瘤及異常放電病灶，同時保證神經功能完整性的原則。為避免顱腦功能區受損，在圍手術期采取影像學輔助檢查技術，既可以保證手術有效性，又能夠降低神經功能受損風險[37-38]。此外，郭韜等[39]利用神經導航術前定位出病灶及腦功能區，設計出手術入路和腫瘤切除范圍，術中利用神經導航指引病灶及功能區位置和邊界，在切除腫瘤的同時有效保護了神經功能。術中聯合超聲檢查對發現的殘余腫瘤進行再次切除能夠最大限度地切除膠質瘤和致病灶，從而有效控制術后癲癇的發生。華剛等[40]研究表明，不同級別腦膠質瘤的癲癇發病率不同。對于不同級別膠質瘤手術治療時，需要采取的治療原則也不盡相同，由于低級別膠質瘤患者腫瘤的惡性程度低，不會短時間大量增殖而影響生命安全，手術原則以控制癲癇發病率為主，故應采取癲癇的外科手術治療原則而非膠質瘤手術治療原則。

手術治療對于GRE患者有效且必要，術前需要對膠質瘤進行分級評估，從而決定具體手術原則及方式。手術過程中，應結合適當的影像學輔助檢查技術切除膠質瘤和致病灶，盡可能在切除腫瘤的同時保護神經功能，從而改善患者預后，提高患者的生命質量。

2.3放療 2019年我國頒布的《成人彌漫性膠質瘤相關癲癇臨床診療指南》[41]明確提出，放療與化療均可減少癲癇發作，特別是放療。研究表明，LGG患者放療后，磁共振成像未見腫瘤縮小，但癲癇發病率顯著降低[42]。此外，放療可以殺滅或抑制腦膠質瘤細胞，進而延長患者的生存期。放療通常采用6～10 mV直線加速器，常規分割外照射，LGG患者放療的總劑量可達45～54 G。膠質母細胞瘤術后放療聯合替莫唑胺同步輔助化療已成為成人膠質母細胞瘤的標準治療方案。

對于不能手術切除癲癇病灶的腦膠質瘤患者以及伴有藥物難治性癲癇頻發發作的患者，放療有助于控制其癲癇。目前上述治療的原理尚不完全明確，其可能的病理生理機制是輻射降低癲癇神經元的活性，并改變腦膜瘤瘤周微環境，增加苯二氮受體密度。伽馬刀對LGG患者癲癇發作的短期控制安全有效，但長期療效尚不明確[43]。一項回顧性研究顯示，放療可使彌漫性腦膠質瘤合并難治性癲癇患者得到顯著和持久的獲益[44]。

腦膠質瘤呈浸潤性生長，行全切除術仍不能保證徹底切除膠質瘤病灶及其周圍腫瘤細胞，術后放療通過殺滅或抑制腦膠質瘤細胞，能夠提高患者總生存率，減少癲癇發作。此外，因病情原因無法切除癲癇病灶的腦膠質瘤患者，通過放療也能獲得相對持久的療效。因此，膠質瘤患者的術后放療十分必要，目前已成為膠質瘤的標準治療方案。

2.4化療 化療指通過化學藥物殺死腫瘤細胞的治療方法。化療應在最大范圍安全切除腫瘤的基礎上進行，并于術后盡早采用最大耐受劑量進行足量、足療程治療。為減少耐藥性的發生，通常選擇不同作用機制的藥物進行聯合治療。研究表明，化療能夠延長腦膠質瘤患者的無進展生存期及總生存期，特別是高級別腦膠質瘤患者[45]。

替莫唑胺對控制腦膠質瘤患者的癲癇發作有一定的潛在作用。在接受替莫唑胺化療的104例GRE患者中，約40%的患者癲癇發病率顯著降低[46]。另有研究表明，替莫唑胺化療使腦膠質瘤患者癲癇發作頻率減少50%～60%，其中20%～40%的患者癲癇得到完全控制[47]。研究提出，與未使用替莫唑胺LGG患者相比，術后接受替莫唑胺藥物治療的LGG患者癲癇發生率較低[48]。循證醫學證據表明，高風險LGG患者應選擇包括化療在內的輔助治療，可行替莫唑胺單藥化療、替莫唑胺同步放化療或丙卡巴肼(Procarbazine)+洛莫司汀(Carmustine)+長春新堿(Vincristine)化療，即PCV化療方案[6]。對于伴有1p/19q聯合缺失的患者，可優先進行化療，推遲放療時間。此外，在抗腫瘤藥物和抗癲癇藥物聯合使用過程中，應注意兩者的相互影響，兩者聯用時應注意優化治療方案，合理選擇并調整化療藥物或抗癲癇藥物的使用劑量，做到個體化治療，盡可能減少化療藥物與癲癇藥物的相互影響。

目前，對腦膠質瘤的藥物治療以化療為主，不同化療藥物根據物理化學特性、細胞周期特異性及作用特點可分為多種，且化療藥物的毒副作用相對較大，在用藥時尤其是序貫聯合化療時必須充分了解患者病情、癲癇藥物治療史及患者耐受情況，以制訂最合理的聯合用藥方案，從而達到延長患者生存時間(無腫瘤生長)、提高患者生活質量(無癲癇發作)的目的。

3 小 結

癲癇發作是腦膠質瘤患者較常見的臨床表現之一，可在原發損傷的基礎上進一步加重腦組織的病理損傷及神經生化改變，加重患者病情，增加患者的死亡風險[49-50]。GRE的治療通常需要聯合手術治療及藥物治療。需要注意的是，使用抗癲癇藥物控制癲癇癥狀時需監測藥物的血藥濃度，并根據血藥濃度及時合理地調整藥物劑量，盡量避免藥物不良反應的發生。目前，新型抗癲癇藥治療腦膠質瘤的獲益仍有待評估，同時新的腦膠質瘤治療方法仍在探索中。腦膠質瘤患者的抗癲癇治療仍需臨床工作者的不斷歸納、總結以及進一步規范。相關指南的制訂也需要更多大樣本、前瞻性研究結論的理論支持。隨著臨床經驗的積累和研究的進一步深入，未來將有更加成熟、嚴格的治療方案應用于臨床，以為GRE患者提供更有效的治療。