腸道菌群與注意缺陷多動障礙的研究進展

王舒靜，張烽，童曉

(江南大學附屬醫(yī)院兒科，江蘇 無錫 214000)

隨著新一代基因測序分析、宏基因組學及代謝組學檢測技術(shù)的發(fā)展，目前腸道菌群成為生物學研究的熱點。腸道菌群被稱為“第二大腦”，與宿主的消化、營養(yǎng)、代謝、免疫等方面密切相關(guān)，是人體“內(nèi)化了的環(huán)境”因素。近年來，隨著“腸-腦軸”概念的提出，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過多種途徑影響神經(jīng)系統(tǒng)，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[1-3]。

注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是一類神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，又稱輕微腦功能障礙綜合征，常見于學齡期兒童。全球ADHD患病率高，且呈上升趨勢，全世界兒童ADHD的患病率約7.2%[4-5]，我國兒童ADHD的患病率為6.26%[6]。目前ADHD的病因及發(fā)病機制尚不明確，其發(fā)病風險因素涉及遺傳、環(huán)境以及大腦結(jié)構(gòu)功能異常等方面。在遺傳風險因素下，個體受環(huán)境因素影響以及相關(guān)神經(jīng)認知功能紊亂的影響，大腦網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)。ADHD臨床特征多樣化，病理過程不同，發(fā)病機制存在異質(zhì)性，其中涉及腸道菌群與ADHD之間的關(guān)系研究。現(xiàn)就腸道菌群與ADHD的研究進展予以綜述。

1 腸道菌群概述

“醫(yī)學之父”希波克拉底曾說：“所有的疾病都始于腸道”，說明腸道對于人類健康具有重要的作用。人體腸道內(nèi)寄居著數(shù)目龐大、種類繁多、并伴隨人類共同進化的共生微生物，統(tǒng)稱為“微生物群”[7]，其中大多數(shù)是細菌、病毒、真菌和原生動物。在個體出生后不久，微生物定植已開始，有研究表明，在孕期胎盤、羊水、臍帶血和胎糞中均有微生物的存在[8]。出生后新生兒腸道內(nèi)微生物組成的多樣性較低，以變形桿菌和放線菌為主，出生后4～6個月，雙歧桿菌的相對豐度可達到峰值[9]。目前公認的腸道菌群金標準是足月陰道分娩以及母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道菌群[10]。母乳喂養(yǎng)嬰兒腸道中的雙歧桿菌水平更高、微生物群落更多、病原體水平更低[11]。嬰兒腸道菌群的多樣性高于成人[12]，3歲以上幼兒的腸道菌群主要為硬壁菌、擬桿菌、放線菌和變形桿菌，它們通常覆蓋人體90%以上的細菌總數(shù)[13]。腸道菌群是人體“內(nèi)化了的環(huán)境”因素，在人體內(nèi)構(gòu)成巨大而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，與宿主的消化、代謝、營養(yǎng)以及免疫等密切相關(guān)。

一般情況下，腸道菌群處于平衡狀態(tài)，是機體健康和免疫代謝的重要組成部分[1,14]。腸道菌群主要分為兩大類：一類是需氧菌，包括擬桿菌、酵母菌、大腸桿菌等；另一類是厭氧菌，如雙歧桿菌、乳酸菌，這些菌群構(gòu)建了腸道的生物、機械及免疫屏障，保護腸道免受炎癥的損害。腸道菌群不僅影響腸道免疫系統(tǒng)，還影響人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及疾病的發(fā)生，如運動障礙、行為障礙、神經(jīng)退行性疾病、腦血管意外和神經(jīng)免疫介導(dǎo)的障礙。腸道菌群主要通過免疫系統(tǒng)[15]、迷走神經(jīng)[2]或神經(jīng)遞質(zhì)[16]調(diào)控神經(jīng)的生理功能，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起關(guān)鍵作用。若針對腸道菌群進行干預(yù)可能改善疾病癥狀，如益生菌(如雙歧桿菌和乳酸桿菌)可改善精神疾病[焦慮癥、抑郁癥、自閉癥譜系障礙、強迫癥和記憶能力(空間和非空間)]的癥狀[3]。多項研究表明，ADHD患者存在不同程度的胃腸功能障礙，與非ADHD兒童相比，更易出現(xiàn)大便失禁和便秘[17-19]。此外，ADHD患者腸道菌群構(gòu)成和比例失衡，與正常人群有一定差異。有研究發(fā)現(xiàn)，青少年ADHD患者腸道菌群α多樣性降低，與多動癥狀得分呈負相關(guān)[20]。

2 影響腸道菌群組成因素與ADHD的關(guān)系

ADHD病因不明，涉及遺傳因素、環(huán)境因素以及兩者的相互作用，其中環(huán)境因素在ADHD的發(fā)生中可能起著關(guān)鍵作用，包括圍生期風險因素、飲食結(jié)構(gòu)、環(huán)境有毒有害物質(zhì)等。此外，與ADHD相關(guān)的環(huán)境因素也影響腸道菌群的組成。

2.1圍生期因素 圍生期是嬰兒開始建立微生物群的關(guān)鍵時期，被認為是通過腸道微生物群調(diào)節(jié)來影響大腦發(fā)育的窗口期[21]。研究顯示，ADHD與許多圍生期風險因素有關(guān)，包括分娩方式、胎齡、孕期應(yīng)激等；與陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)分娩兒童易發(fā)生ADHD[22]。對新生兒胎糞的分析顯示，剖宮產(chǎn)兒與母親皮膚中的微生物群落之間存在很強的相關(guān)性[23]。Jakobsson[24]研究顯示，剖宮產(chǎn)與腸道菌群多樣性的降低和擬桿菌、雙歧桿菌和乳桿菌的定植延遲有關(guān)。剖宮產(chǎn)分娩嬰兒腸道中放線菌和擬桿菌屬的豐度和多樣性降低，相反，厚壁菌門豐度和多樣性較高[25]。Talge等[22]研究顯示，剖宮產(chǎn)新生兒早期腸道菌群多樣性的下降與ADHD的發(fā)病風險有關(guān)。腸道菌群的組成也受到出生胎齡的影響。與健康足月兒相比，早產(chǎn)兒缺乏雙歧桿菌和乳桿菌[26]。據(jù)報道，早產(chǎn)兒發(fā)生ADHD的風險較高，且ADHD的癥狀更嚴重[27]。另外，孕期應(yīng)激也可影響后代腸道菌群的組成及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。母體孕期壓力可影響新生兒腸道菌群的組成。Grizenko等[28]研究發(fā)現(xiàn)，孕期母體暴露于中重度壓力情況下，ADHD患兒的癥狀更嚴重。

2.2喂養(yǎng)方式與飲食結(jié)構(gòu) 飲食作為環(huán)境因素，可影響兒童罹患ADHD的風險以及ADHD的臨床表現(xiàn)和患兒預(yù)后。喂養(yǎng)方式和飲食結(jié)構(gòu)影響人類腸道菌群組成和功能[29]，嬰兒早期的營養(yǎng)是影響腸道菌群組成的關(guān)鍵因素，其中母乳喂養(yǎng)可以顯著減少ADHD的發(fā)生。母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道菌群主要由雙歧桿菌和乳桿菌屬組成。而配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒的腸道菌群以梭狀芽孢桿菌、肉芽腫桿菌、檸檬酸桿菌、腸桿菌和嗜酸性菌為主；與母乳喂養(yǎng)兒童相比，非母乳喂養(yǎng)兒童ADHD的發(fā)病率偏高[30]。

飲食結(jié)構(gòu)中，多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的發(fā)育和功能起重要作用。研究顯示，ADHD患兒血漿PUFA水平低于健康兒童[31]。目前，針對PUFA對于腸道菌群影響的研究大部分在動物模型中完成。飲食缺乏ω-3PUFA小鼠的厚壁菌門/擬桿菌門比值失衡，補充富含ω-3PUFA飲食后，雙歧桿菌豐度更高[32]。

2.3環(huán)境毒素 環(huán)境毒素(如有機磷農(nóng)藥)與ADHD發(fā)病有關(guān)，多氯聯(lián)苯暴露可導(dǎo)致工作記憶、反應(yīng)抑制和認知順應(yīng)性等認知行為改變。兒童ADHD樣行為與胎兒期血多氯聯(lián)苯水平之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系[33]。多氯聯(lián)苯使小鼠腸道內(nèi)嗜黏蛋白阿克曼菌、梭狀芽孢桿菌和腸球菌的數(shù)量增加[34]。

3 腸道菌群在ADHD中的可能機制

3.1迷走神經(jīng)機制 迷走神經(jīng)是副交感神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，參與控制情緒和影響下丘腦-垂體-腎上腺軸。迷走神經(jīng)-腸-腦軸是多巴胺通路(神經(jīng)元獎勵通路)的組成部分之一[35]。ADHD患兒在執(zhí)行自我調(diào)節(jié)和情緒調(diào)節(jié)任務(wù)時，迷走神經(jīng)反應(yīng)性增強。中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA受體的異常表達與焦慮、抑郁有關(guān)。腸道菌群(如鼠李糖乳桿菌、長雙歧桿菌)分泌的神經(jīng)遞質(zhì)[γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、5-羥色胺、組胺等]可以通過迷走神經(jīng)傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Bravo等[36]的研究發(fā)現(xiàn),益生菌可通過迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)GABA受體的表達，從而減輕焦慮、抑郁行為。

3.2免疫系統(tǒng)機制 人的免疫系統(tǒng)和腸道菌群存在相互作用，故推測與ADHD相關(guān)的免疫平衡受損可能由腸道菌群組成的改變而引發(fā)，而免疫調(diào)節(jié)異常也可導(dǎo)致腸道菌群平衡受損。在許多免疫介導(dǎo)疾病中，機體的免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，潛在致病菌增加，導(dǎo)致菌群失調(diào)。微生物群的改變可破壞腸道通透性，引起腸道細菌向全身循環(huán)遷移(微生物易位)，最終導(dǎo)致全身性炎癥的發(fā)生[37]。全身性炎癥和其他因素可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞，引起神經(jīng)鞘炎，從而產(chǎn)生不同的心理問題(如ADHD)。ADHD患者的氧化應(yīng)激顯著增加，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和神經(jīng)傳遞異常，通過誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥而導(dǎo)致ADHD癥狀的發(fā)展。腸道菌群可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激[38-39]，故推測部分由腸道菌群組成改變引起的炎癥和氧化應(yīng)激在ADHD發(fā)病中起重要作用。

有證據(jù)表明，ADHD患者血清促炎細胞因子水平高于非ADHD人群[40]，ADHD患者的血清白細胞介素-6和白細胞介素-10水平升高[41]。血清促炎細胞因子與ADHD癥狀嚴重程度相關(guān)[42]。糞桿菌具有抗炎作用，其表達異常會導(dǎo)致炎癥因子水平升高，糞桿菌失調(diào)引起炎癥細胞因子水平變化，參與ADHD的發(fā)病機制[43]。糞桿菌的豐度與ADHD癥狀呈負相關(guān)，ADHD患兒體內(nèi)糞桿菌屬水平降低[44]。此外，Ceylan等[45]研究顯示，與健康人群相比，ADHD患者體內(nèi)新蝶呤的水平明顯較高，新蝶呤是細胞免疫的良好指標，提示細胞免疫可能在ADHD發(fā)病機制中起作用。

3.3神經(jīng)遞質(zhì)機制 目前多數(shù)學者認為，ADHD發(fā)病與神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、GABA)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)等水平異常表達相關(guān)[46-49]。神經(jīng)遞質(zhì)可能影響細菌基因的表達或細菌間的信號傳遞，從而改善菌群的構(gòu)成與活性。腸道菌群也可通過影響神經(jīng)遞質(zhì)水平，參與ADHD的發(fā)病過程。

3.3.1單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 腸道菌群對大腦和行為的影響機制是通過它們合成與宿主神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)類似的神經(jīng)化學物質(zhì)或其前體參與疾病發(fā)生、發(fā)展；腸道細菌可生成和(或)消耗多種哺乳動物神經(jīng)遞質(zhì)，其中50%的多巴胺和90%以上的5-羥色胺起源于腸道，主要由腸道菌群產(chǎn)生[50]。多巴胺和5-羥色胺兩種神經(jīng)遞質(zhì)在控制人的情緒、幸福感和愉悅感方面起著重要作用[51]。ADHD患兒腸道中腸球菌水平升高，而糞桿菌屬水平降低[52]。腸球菌的增加可能使顱內(nèi)神經(jīng)突觸間隙多巴胺水平降低，影響5-羥色胺的合成[47]，促進ADHD的發(fā)展。糞桿菌減少與許多變態(tài)反應(yīng)性疾病(支氣管哮喘、濕疹及過敏性鼻炎等)有關(guān)。特應(yīng)性疾病患兒ADHD的發(fā)生率升高30%～50%[53]，推測糞桿菌減少可誘發(fā)機體變態(tài)反應(yīng)，影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放，誘發(fā)ADHD。另外，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)前體也可由腸道菌群產(chǎn)生[54-56]，這些前體(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)可通過腸上皮吸收，進入門脈循環(huán)[50]，穿透血腦屏障，影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成。

3.3.2GABA GABA是一種抑制性大腦神經(jīng)遞質(zhì)，GABA合成功能障礙被認為是ADHD的重要因素之一，ADHD患者GABA水平降低與沖動行為呈負相關(guān)[48]。腸道菌群通過分泌和吸收GABA影響其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用。目前已知雙歧桿菌、乳酸菌和大腸桿菌可以分解膳食谷氨酸產(chǎn)生GABA。早期給予乳桿菌干預(yù)可提高GABA水平，降低兒童ADHD的發(fā)生風險。

3.3.3BDNF BDNF是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，能夠促進神經(jīng)元生長、發(fā)育，在記憶和情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。ADHD成年患者的BDNF水平較低[57]。動物研究表明，腸道菌群可以通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸影響B(tài)DNF的水平[49]，進而間接影響ADHD的發(fā)展。

4 腸道菌群在ADHD中的治療

目前，ADHD的治療包括藥物治療、行為療法、家庭和學校綜合干預(yù)等。藥物治療的有效性及不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用；而腸道菌群在ADHD發(fā)病機制中具有重要作用，故可將腸道菌群作為干預(yù)靶點對ADHD進行輔助治療。系統(tǒng)評價和薈萃分析表明，飲食干預(yù)(如添加少量ω-3 PUFA)可顯著降低ADHD的嚴重程度[58]。ω-3 PUFA能提高人體腸道微生物群中有益菌的豐度，降低腸道通透性及炎癥的發(fā)生風險[59]。對益生菌通過腸-腦軸干預(yù)兒童和青少年認知功能調(diào)節(jié)的隨機對照研究進行系統(tǒng)評價顯示，補充特定益生菌(鼠李糖乳桿菌)對兒童認知的影響尚不明確，故需要進行長期來驗證益生菌對嬰幼兒認知功能發(fā)育的影響[60-61]。

5 小 結(jié)

ADHD患者存在腸道菌群異常，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過微生物-腸-腦軸的雙向溝通影響大腦的功能和行為，從而影響ADHD的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。針對腸道菌群特征能否成為ADHD早期識別的生物標志，還需要更多的臨床研究。有研究顯示，腸道菌群的組成和代謝可能受到飲食中營養(yǎng)素(碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)等)的影響，提示可通過飲食干預(yù)調(diào)整腸道菌群的分布，激發(fā)腸道菌群的有益功能，從而改善機體健康狀況，故可通過益生菌、益生元和其他營養(yǎng)物質(zhì)進行飲食和膳食補充可能是改善ADHD的輔助治療方法[62-63]。腸道菌群和益生菌在ADHD防治過程中起關(guān)鍵作用，腸道菌群可能是ADHD防治的良好靶點，其作用仍需進一步證實，且ADHD防治過程中起關(guān)鍵作用的特定有益菌仍有待確定。目前，ADHD的藥物治療效果存在異質(zhì)性，腸道菌群在不同個體藥物代謝中的作用亟待研究。