腦血管周圍間隙擴(kuò)大的病理生理機(jī)制及臨床意義的研究進(jìn)展

梁文聰（綜述） 陳仰昆肖衛(wèi)民△（審校）

（1廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院 湛江 524000；2南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市醫(yī)院，東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 東莞 523000）

腦血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）是指腦小血管從蛛網(wǎng)膜下腔穿過腦實(shí)質(zhì)時(shí)圍繞在其周圍充滿液體的間隙［1］。PVS最早是Durand Fardel和Pestalozzi分別在1842年及1849年提出。Rudolf Virchow及Charles Philippe Robin分 別 在1951年 及1959年在病理上進(jìn)一步證實(shí)PVS的存在，故PVS又 稱 為V-R間 隙［2］。正 常 的PVS在CT及MRI上很難辨認(rèn)，只有當(dāng)PVS擴(kuò)大到一定程度才能在MRI上顯示。早在1843年，Durant Fardel就提出血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular spaces，EPVS）的概念［3］，但并未闡述其臨床意義。既往有研究認(rèn)為，盡管EPVS在很多老年人中出現(xiàn)，但其不具備明顯的臨床意義［4-5］。隨著研究的進(jìn)展，許多研究發(fā)現(xiàn)EPVS常見于一些腦器質(zhì)性疾病中，并與一些腦影像學(xué)病變?nèi)缒X微出血、腔隙性腦梗死及腦白質(zhì)病變密切相關(guān)。目前較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，EPVS是腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的一種新的早期的影像學(xué)標(biāo)志［6］。但目前EPVS的形成機(jī)制并不明確，有研究認(rèn)為其與血管搏動(dòng)、呼吸運(yùn)動(dòng)、睡眠覺醒周期、腦部淋巴系統(tǒng)和水通道蛋白-4（aquaporin 4，AQP4）［3，7-11］有關(guān)；與認(rèn)知功能障礙［12-14］和抑郁癥［15-16］有顯著的相關(guān)性。目前臨床醫(yī)師對EPVS的臨床意義認(rèn)識不足，國內(nèi)大部分關(guān)于EPVS的綜述［17-19］未對其病理生理機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)的闡述。本文就EPVS的解剖特點(diǎn)、影像學(xué)評估、病理生理機(jī)制及其與認(rèn)知功能障礙和抑郁癥的關(guān)系進(jìn)行綜述。

EPVS的解剖特點(diǎn)及影像學(xué)評估PVS是指圍繞在腦部小血管周圍、充滿液體的間隙，但部位不同，組成各異。其解剖特點(diǎn)是：（1）基底節(jié)區(qū)的小動(dòng)脈被兩層軟腦膜包圍，血管周圍的間隙位于這兩層之間；這些血管周圍間隙與蛛網(wǎng)膜下腔相通（圖1A）［3］；（2）大腦皮質(zhì)內(nèi)的動(dòng)脈被一層由軟腦膜延伸而來的軟膜包裹，皮質(zhì)內(nèi)動(dòng)脈周圍間隙與軟腦膜下腔相通（圖1B），但其是否與蛛網(wǎng)膜下腔相通仍有爭議［3］；（3）大腦靜脈周圍缺乏軟腦膜延伸的軟膜，故靜脈周圍間隙與軟腦膜下腔是連續(xù)的［20］。

EPVS常見于基底節(jié)區(qū)、皮質(zhì)下白質(zhì)、中腦及海馬，其中基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、中腦為EPVS的3個(gè)特征性的部位［20］。據(jù)此，EPVS分為三型：（1）Ⅰ型EPVS，沿豆紋動(dòng)脈經(jīng)前穿質(zhì)進(jìn)入基底節(jié)區(qū)；（2）Ⅱ型EPVS，沿髓質(zhì)動(dòng)脈進(jìn)入大腦半球灰質(zhì)并延伸到皮質(zhì)下白質(zhì)；（3）Ⅲ型EPVS，沿大腦后動(dòng)脈的穿通支進(jìn)入中腦。

由于其分布部位差異，EPVS在MRI不同切面上形狀不一，表現(xiàn)為邊界清晰、圓形、卵圓形或線狀的結(jié)構(gòu)，一般最大直徑＜3 mm；信號與腦脊液類似，無占位及增強(qiáng)效應(yīng)。在T1加權(quán)（T1 weighted imaging，T1WI）上呈低信號，T2加權(quán)（T2 weighted imaging，T2WI）上呈高信號，液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）上呈低信號，常與穿支動(dòng)脈伴行［21］。因EPVS在T2WI上顯著，故常在此序列上進(jìn)行評估（圖2）。

常采用視覺半定量方法評估EPVS嚴(yán)重程度，但方法未統(tǒng)一。由于不同位置的EPVS解剖學(xué)差異，故不同區(qū)域的EPVS評估方法不同。最常用的是Potter［22］評 估 法，以EPVS負(fù)荷較重的一側(cè)大腦半球?qū)坠?jié)區(qū)及半卵圓中心進(jìn)行計(jì)數(shù)：0分為0個(gè)EPVS，1分 為1～10個(gè)EPVS，2分 為11～20個(gè)EPVS，3分 為21～40個(gè)EPVS，4分 為＞40個(gè)EPVS；中腦評分：0分為無EPVS，1分為有EPVS。但其未對海馬進(jìn)行評估。MacLullich等［23］對負(fù)荷較重的大腦半球基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、海馬中的EPVS也采用了0～4分的評估。王擁軍團(tuán)隊(duì)［24］對海馬EPVS的評級為：1級，＜5個(gè)；2級，5～10個(gè)；3級，＞10個(gè)。Adams等［25］則將左右半球海馬之和計(jì)數(shù)不進(jìn)行分級。以上方法各有利弊，有的考慮血管分布，有的考慮易操作性。但視覺評估法多樣，且有主觀及上限的效應(yīng)，不能更好地反映EPVS的嚴(yán)重程度，故有學(xué)者開發(fā)3D MRI自動(dòng)化評估EPVS負(fù)荷。與視覺評估的一致性（0.74）高于觀察者間的一致性（0.68）；與視覺評估的再現(xiàn)率（0.80）相比，掃描可重現(xiàn)性非常高（0.93）［26-27］。

EPVS的病理生理機(jī)制PVS在腦內(nèi)液體的轉(zhuǎn)運(yùn)中起著重要作用。驅(qū)動(dòng)液體經(jīng)過PVS主要有以下因素：血管搏動(dòng)、呼吸運(yùn)動(dòng)、睡眠覺醒周期、腦部淋巴系統(tǒng)和AQP4［3，28］。

血管搏動(dòng)顱內(nèi)有限的組織順應(yīng)性促進(jìn)了整個(gè)大腦動(dòng)脈壓力的傳播，導(dǎo)致微血管持續(xù)的搏動(dòng)，保存了整個(gè)血管床搏動(dòng)從而將液體和廢物轉(zhuǎn)運(yùn)出大腦［9］，這部分解釋了為什么上游端的小動(dòng)脈周圍間隙擴(kuò)大，而不是下游端的靜脈周圍間隙擴(kuò)大。小動(dòng)脈周圍間隙的形狀似乎對液體流動(dòng)起作用，最佳橫截面為扁圓狀，小動(dòng)脈位于中心［29］。在此基礎(chǔ)上，腦脊液壓力、組織壓力或血管功能的微小變化可以改變血管周圍空間的形狀，引起血管周圍間隙的功能紊亂［20］。當(dāng)血壓正常時(shí)，小動(dòng)脈搏動(dòng)和代謝微粒運(yùn)動(dòng)平穩(wěn)持續(xù)向前。在血壓升高時(shí)，遠(yuǎn)端血管的搏動(dòng)幅度增加，使微粒的突然運(yùn)動(dòng)和斷斷續(xù)續(xù)的逆流，導(dǎo)致PVS的凈流量減少，代謝廢物清除減少［29］，進(jìn)而可能導(dǎo)致EPVS形成。研究表明顱內(nèi)血管搏動(dòng)的增加與PVS可見性的增加有關(guān)［9］。因此，血管的搏動(dòng)，尤其是腦部小動(dòng)脈的搏動(dòng)直接參與了腦部EPVS的生成。

呼吸運(yùn)動(dòng)呼吸運(yùn)動(dòng)增加了腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）在腦部的周期性轉(zhuǎn)運(yùn)，超過心臟搏動(dòng)引起腦脊液的波動(dòng)；吸氣增加腦脊液流入心室的流量，呼氣則相反［30］。呼吸運(yùn)動(dòng)通過影響腦脊液的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而可能影響PVS內(nèi)的液體排出［10］。呼吸運(yùn)動(dòng)的變化間接影響著腦部PVS的大小。

睡眠覺醒周期實(shí)驗(yàn)表明，在睡眠期間PVS對腦脊液的吸收和細(xì)胞間液（interstitial fluid，ISF）排出增加［31］。Plog等［11］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦中ISF的清除主要發(fā)生在睡眠期間。小鼠在睡眠期間PVS中廢物清除率最大；與睡眠時(shí)相比，當(dāng)小鼠清醒時(shí)進(jìn)入PVS的示蹤劑流入減少了95%。同樣，睡眠小鼠體內(nèi)β淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的清除速度也是清醒小鼠的兩倍。睡眠質(zhì)量差可能會(huì)影響神經(jīng)細(xì)胞代謝廢物的清除，中斷ISF的引流，并可能導(dǎo)致EPVS發(fā)生［11］。Ju等［32］研究發(fā)現(xiàn)，慢波睡眠中斷導(dǎo)致第二天CSF Aβ水平升高，腰椎穿刺前一周睡眠效率下降與CSF tau水平升高有關(guān)。這可能為睡眠中斷增加了神經(jīng)元的活動(dòng)并產(chǎn)生了更多的蛋白質(zhì)，也可能是睡眠中斷減少了PVS對廢物的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致Aβ和tau蛋白的清除減少阻塞PVS導(dǎo)致EPVS形成。所以睡眠覺醒周期的改變可能影響著EPVS的形成。

腦部淋巴系統(tǒng)和AQP4全腦的液體運(yùn)輸途徑，稱為腦部淋巴系統(tǒng)，支持沿血管周圍途徑快速交換CSF和ISF［33］。淋巴系統(tǒng)主要由3部分組成：（1）CSF沿貫穿動(dòng)脈周圍血管間隙流入；（2）CSF通過較寬的間隙彌散；（3）ISF沿直徑較大的引流靜脈流出，重新進(jìn)入腦室和腦池內(nèi)的CSF中［34］。最終，清除到腦脊液的間質(zhì)溶質(zhì)通過靜脈竇旁的腦膜淋巴管、顱神經(jīng)鞘和脊神經(jīng)鞘，以及篩板流出大腦［35］。星形膠質(zhì)細(xì)胞末梢包圍著腦微血管，大量表達(dá)的星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4主要位于血管末梢，與基底膜相鄰。由于這種解剖結(jié)構(gòu)為PVS和膠質(zhì)細(xì)胞之間的快速液體運(yùn)動(dòng)提供了途徑，AQP4被提出用于支持血管周圍液體和溶質(zhì)沿淋巴系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)［36］。Huber等［37］發(fā)現(xiàn)，AQP4促進(jìn)劑增強(qiáng)了從膠質(zhì)細(xì)胞到毛細(xì)血管周圍間隙間質(zhì)液體的運(yùn)輸。AQP4是血管周圍星型膠質(zhì)細(xì)胞上的通道蛋白，是正常淋巴功能的調(diào)節(jié)器［7］，其促進(jìn)了CSF從PVS向ISF間隙的轉(zhuǎn)運(yùn)和ISF的主動(dòng)排出［33］。對AQP4基因敲除小鼠的研究表明，AQP4基因?qū)τ谝后w從PVS快速進(jìn)入ISF和排 出大腦是必要的［28］。Asgari等［38］將 人 的AQP4-IgG注入小鼠腦內(nèi)會(huì)引起星形膠質(zhì)細(xì)胞病變和血腦屏障破壞，這也與Nagelhus等［39］AQP4在血腦屏障及血腦脊液屏障中高表達(dá)，控制著雙向的液體交換的研究結(jié)果一致。Chen等［40］研究表明，在卒中后癡呆的患者中，用AQP4免疫熒光標(biāo)記發(fā)現(xiàn)AQP4減少，但與卒中后無癡呆患者相比，其EPVS負(fù)荷增加。PVS作為腦部淋巴系統(tǒng)的一部分及AQP4促進(jìn)腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)出PVS，這均直接影響EPVS的形成。

EPVS的臨床意義

EPVS與CSVD的 關(guān)系CSVD泛指 腦 的小穿支動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈的各種病變所導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征［6］，其主要的影像包括腦白質(zhì)病變、腦微出血、腔隙性梗死及EPVS。CSVD導(dǎo)致約20%的缺血性腦卒中和50%以上的認(rèn)知障礙［41-42］。EPVS被認(rèn)為是CSVD的最早期的影像學(xué)標(biāo)志之一，其與年齡密切相關(guān)，被認(rèn)為是腦部老化的標(biāo)志［4］。研究表明［24］年齡、腔隙與基底節(jié)EPVS顯著相關(guān)；高血壓、男性是腦白質(zhì)EPVS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；女性、小動(dòng)脈閉塞卒中亞型在海馬中發(fā)生更嚴(yán)重EPVS的風(fēng)險(xiǎn)相對較高；嚴(yán)重腦白質(zhì)病變與基底節(jié)區(qū)和海馬中EPVS負(fù)荷顯著相關(guān)。Lau等［43］總結(jié)出，EPVS與年齡、高血壓、腎損傷、腦白質(zhì)病變及腔隙相關(guān)。基底節(jié)區(qū)EPVS與男性、平均收縮壓和舒張壓、深部或幕下腦微出血有關(guān)；而半卵圓中心EPVS與腦葉微出血有關(guān)；在腦淀粉樣血管病患者中也發(fā)現(xiàn)半卵圓中心EPVS的高負(fù)荷［43］。所以EPVS可看作高血壓及腦微出血潛在的影像學(xué)標(biāo)志。不同部位EPVS的危險(xiǎn)因素不完全相同，提示其形成機(jī)制可能存在差異。EPVS與腦微出血、腦白質(zhì)病變、腔隙密切相關(guān)，而這些影像學(xué)標(biāo)志與認(rèn)知功能下降、卒中復(fù)發(fā)、卒中后抑郁、死亡率的增加及卒中后不良的功能結(jié)局相關(guān)［44］。

EPVS與認(rèn)知功能障礙EPVS與年齡顯著相關(guān)，高負(fù)荷的EPVS可能提示腦部神經(jīng)退行性病變，如內(nèi)側(cè)顳葉、海馬等萎縮［45］，進(jìn)而使認(rèn)知功能受損。皮質(zhì)膽堿能通路受損會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［46］，在基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心高負(fù)荷的EPVS可能會(huì)損害引起皮質(zhì)膽堿能通路，進(jìn)而使認(rèn)知功能下降。EPVS與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，在阿爾茨海默癥和輕度認(rèn)知功能障礙患者上尤為明顯。Chen等［47］發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥和輕度認(rèn)知障礙患者的EPVS計(jì)數(shù)明顯高 于 對 照。20世 紀(jì) 初，Binswanger和Alzheimer描述了微血管的變化（包括EPVS），為認(rèn)知障礙提供了血管基礎(chǔ)的早期證據(jù)。MacLullich等［23］對健康老年人群的研究發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)及半卵圓心EPVS計(jì)數(shù)增加與非語言推理能力、視覺空間認(rèn)知能力下降有關(guān)；但海馬EPVS與認(rèn)知能力無顯著相關(guān)性。兩項(xiàng)病例對照研究［47-48］均報(bào)道EPVS負(fù)荷增加可能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。一項(xiàng)基于健康老人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)高負(fù)荷的EPVS會(huì)使患者增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［49］。關(guān)于高血壓和腔隙性梗死的研究［50］表明，在校正腦白質(zhì)病變、年齡、性別等混雜因素后，基底節(jié)區(qū)EPVS的計(jì)數(shù)增加與信息處理速度的下降有關(guān)，基底節(jié)、半卵圓中心EPVS與記憶下降均有關(guān)。另外，Ding等［51］基于2 612名老年人的5年前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，EPVS與信息處理速度下降相關(guān)，并且使血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加了兩倍多。Arba等［12］發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)而不是半卵圓中心的EPVS與認(rèn)知功能下降有 關(guān)。但Hurford等［52］和Smeijer等［53］研 究 認(rèn) 為EPVS與認(rèn)知障礙沒有獨(dú)立的聯(lián)系；一個(gè)小樣本研究發(fā)現(xiàn)，EPVS并非認(rèn)知能力下降的預(yù)測因子［54］。以上研究EPVS與認(rèn)知功能障礙關(guān)系結(jié)果并不一致，可能與每個(gè)研究的入組對象、評估方法的差異有關(guān)。但大多數(shù)研究都表明EPVS負(fù)荷的增加與認(rèn)知功能下降有關(guān)，尤其是基底節(jié)區(qū)EPVS。不同部位的EPVS對認(rèn)知功能有不同的影響，這也佐證了不同部位的EPVS可能有不同形成機(jī)制。此外，由于認(rèn)知功能包含的范圍廣泛（如記憶力、執(zhí)行功能、注意力及視空間功能等），EPVS可能只影響部分的認(rèn)知域（尤其是皮層下的認(rèn)知功能），而并不一定影響全腦的總體認(rèn)知功能。未來需要前瞻性研究闡明EPVS對具體認(rèn)知域的影響。

EPVS與抑郁癥EPVS的常見部位與情緒調(diào)節(jié)通路（如額葉-皮層下環(huán)路、扣帶回-皮質(zhì)環(huán)路和皮質(zhì)-基底節(jié)環(huán)路）存在重疊，破壞了情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)回路，因此可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生［15-16］。微血管功能障礙被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)展的關(guān)鍵，尤其是在老年人［55］。EPVS是與高血壓或淀粉樣蛋白沉積等血管危險(xiǎn)相關(guān)的腦微血管異常的敏感標(biāo)志物，也是炎癥的標(biāo)志物，可能在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起作用［56-57］。在老年人中，EPVS與抑郁癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加［58］和抗抑郁癥藥物低反應(yīng)性有關(guān)［59］。然而，在其他研究［60-61］中，半 卵圓中心EPVS而 非 基 底 節(jié) 區(qū)EPVS在卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的患者中也更為嚴(yán)重，并且與抗抑郁反應(yīng)差有關(guān)，這可能和研究人群及EPVS評估方法的差異相關(guān)。大約有1/3的腦卒中患者會(huì)發(fā)生PSD［62］。越來越多的證據(jù)表明腦小血管病，如腦微出血、腔隙和腦白質(zhì)病變是PSD發(fā)病的重要因素［63-65］。一項(xiàng)基于腔隙性腦梗死 的 研 究 發(fā) 現(xiàn)PSD患 者 的EPVS負(fù) 荷 較 高［65］。EPVS與卒中后抑郁密切相關(guān)。梁燕等［60］研究表明卒中后3個(gè)月的PSD發(fā)生率達(dá)21%，其中34.6%和39.4%的患者有較高程度的基底節(jié)區(qū)EPVS和半卵圓中心EPVS。因此，大量的EPVS可能直接壓迫和破壞深部白質(zhì)纖維束，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。另外，腦卒中患者常合并不同程度的腦小血管病（包括EPVS），可能影響相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生［66］。最近一項(xiàng)基于大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)的研究表明腦小血管病破壞了全腦或部分腦組織的結(jié)構(gòu)，而抑郁癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)效率低下［67］。此外，隨著年齡的增長，EPVS更為普遍。因此，EPVS可能是大腦老化的一個(gè)標(biāo)志，其“腦儲備”減少，增加老年人抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)［60］。

結(jié)語血管周圍間隙是正常的一種解剖結(jié)構(gòu)，但EPVS可能是腦小血管病和神經(jīng)變性病的一種早期影像學(xué)標(biāo)志，隨著影像學(xué)的發(fā)展，人們對EPVS的認(rèn)識也逐漸深入，其在疾病的診療過程及預(yù)后評估中具有潛在的臨床價(jià)值。目前EPVS的危險(xiǎn)因素及病理生理機(jī)制尚未十分明確。EPVS形成的病理生理機(jī)制復(fù)雜，本文總結(jié)4種驅(qū)動(dòng)因素為血管搏動(dòng)、呼吸運(yùn)動(dòng)、睡眠覺醒周期、腦部淋巴系統(tǒng)和AQP4；其與認(rèn)知功能障礙、抑郁癥相關(guān)，但目前尚無定論。另外，EPVS的分布與相關(guān)疾病的關(guān)系并不明確，未來需要設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、更大樣本量的前瞻性隨訪研究闡述EPVS與認(rèn)知功能障礙及抑郁癥的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)聲明梁文聰論文撰寫和修訂，制圖。陳仰昆，肖衛(wèi)民論文寫作指導(dǎo)和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。