納布啡對(duì)腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果

陳佳偉 張 樂(lè) 黃紹強(qiáng) 焦 靜

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科 上海 200011）

腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)為婦科特大手術(shù)，手術(shù)范圍廣，需要切除廣泛全子宮、徹底清掃盆腔淋巴結(jié)、切除盆底大量組織［1］。因手術(shù)創(chuàng)傷大，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)后疼痛劇烈，患者術(shù)后鎮(zhèn)痛是一大挑戰(zhàn)。納布啡是一種人工合成的阿片受體激動(dòng)拮抗劑，主要作用在第一級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的突觸傳遞激動(dòng)至κ阿片受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，也有報(bào)道納布啡可作用在外周神經(jīng)系統(tǒng)的腹主神經(jīng)叢里的κ-阿片受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［2］。納布啡激動(dòng)κ阿片受體同時(shí)可部分拮抗μ阿片受體。納布啡單獨(dú)或與μ受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用可為患者提供有效術(shù)后鎮(zhèn)痛，達(dá)到滿意的療效［3-7］。目前尚缺乏有關(guān)圍術(shù)期使用納布啡進(jìn)行全程鎮(zhèn)痛管理的研究。本研究擬評(píng)價(jià)腹腔鏡宮頸癌根治手術(shù)圍術(shù)期全程使用納布啡對(duì)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果，為腹腔鏡手術(shù)患者圍術(shù)期疼痛治療提供新的策略。

資料和方法

一般資料本研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2017-22），并與所有患者簽署臨床研究知情同意書。選擇2017年9月至2018年2月于我院全身麻醉下行腹腔鏡宮頸癌根治手術(shù)患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American society of Anesthesiologist，ASA）分 級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：阿片類藥物過(guò)敏者，術(shù)前肝功能異常，術(shù)前腎功能異常，既往有異常手術(shù)麻醉史者，食道返流癥患者，術(shù)前24 h使用鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)吐藥者，休克患者，慢性阻塞性肺疾病患者，慢性疼痛患者，不能理解視覺(jué)模糊評(píng)分（visual analogue scale，VAS）者，不會(huì)使用靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCA）者，拒絕參與者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)患者、術(shù)后出現(xiàn)非正常疼痛（如出血、感染）、術(shù)后鎮(zhèn)痛泵故障者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為納布啡組（N組）和舒芬太尼組（S組）。

樣本量估算根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，S組術(shù)后6 h靜息VAS評(píng)分為3.30±1.26，預(yù)計(jì)N組相較于S組，術(shù)后6 h靜息VAS評(píng)分減少30%。假設(shè)α=0.05，β=0.2，根據(jù)公式每組需要26名患者，為預(yù)防退出和數(shù)據(jù)丟失，每組計(jì)劃多納入15%患者，即每組納入30名患者，共60名患者。

盲法由知曉分組的醫(yī)師進(jìn)行術(shù)中麻醉鎮(zhèn)痛藥及術(shù)后鎮(zhèn)痛泵的配置，并不參與麻醉的實(shí)施和術(shù)后隨訪。N組 為8.4 mmol/L納布 啡10 mL，S組為7.8 μmol/L舒芬太尼10 mL，配置好的藥物注射器標(biāo)記為“鎮(zhèn)痛藥物”。術(shù)后鎮(zhèn)痛泵：N組使用納布啡2 mg/kg+雷莫司瓊0.3 mg+生理鹽水共100 mL，持續(xù)輸注速度2 mL/h，沖擊劑量2 mL，鎖定時(shí)間10 min；S組 使 用 舒 芬 太 尼2 μg/kg+雷 莫 司 瓊0.3 mg+生理鹽水共100 mL，持續(xù)輸注速度2 mL/h，沖擊劑量2 mL，鎖定時(shí)間10 min。由對(duì)分組不知情的麻醉醫(yī)師實(shí)施麻醉和術(shù)后隨訪。

麻醉方法患者入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、血氧飽和度和心電圖。麻醉誘導(dǎo)使用“鎮(zhèn)痛藥物”0.1 mL/kg、丙泊酚靜脈血漿濃度靶控（target controlled infusion，TCI）6 μg/mL及羅庫(kù)溴銨（浙江仙琚制藥股份有限公司）0.8 mg/kg。術(shù)中用丙泊酚TCI 3 μg/mL與瑞芬太尼0.15～0.25 μg·kg-1·min-1維持，按時(shí)追加羅庫(kù)溴銨維持肌松。手術(shù)結(jié)束前1 h停止追加肌松藥，手術(shù)結(jié)束前10 min停用丙泊酚，完成皮膚縫合后停用瑞芬太尼，同時(shí)接術(shù)后鎮(zhèn)痛泵。拔除氣管導(dǎo)管后，送入復(fù)蘇室觀察1 h，返回病房。

觀察指標(biāo)由對(duì)分組不知情的醫(yī)師在術(shù)后2、6、12、24、48 h隨訪并記錄運(yùn)動(dòng)及靜息狀態(tài)VAS評(píng)分；術(shù)后48 h內(nèi)自控PCA的次數(shù)惡心、嘔吐次數(shù)。

術(shù)后惡心嘔吐的處理辦法鑒于術(shù)后24 h后疼痛顯著下降，在術(shù)后24 h將鎮(zhèn)痛泵背景持續(xù)輸注劑量調(diào)低至1 mL/h，沖擊劑量不變，鎖定時(shí)間不變。如術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐（postoperative nausea and vomitting，PONV），給予昂丹司瓊4 mg靜注，并記錄。如PONV仍無(wú)改善，則停止使用鎮(zhèn)痛泵，退出研究，并記錄。

評(píng)分方法采用VAS評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛效果：完全無(wú)痛為0分，疼痛為4～7分，重度疼痛為8～10分。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（M）和第25、75百分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采 用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共64例，其中2例患者拒絕參加，2例患者被排除（1例因既往有食道返流癥，1例因語(yǔ)言問(wèn)題不能理解VAS評(píng)分）。共納入60例患者，隨機(jī)分組。研究期間，S組中1例患者因術(shù)后感染出現(xiàn)急腹癥而退出研究，1例患者因PONV要求停用鎮(zhèn)痛泵而退出研究，1例患者在術(shù)后隨訪中要求退出研究；N組中，1例患者因術(shù)后鎮(zhèn)痛泵故障而退出研究。共56例患者完成研究，其中S組27例，N組29例（圖1）。比較兩組患者的年齡、身高、體重、手術(shù)時(shí)間、宮頸癌的國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期等一般情況，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

圖1 研究流程圖Fig 1 Flow diagram of the study

表1 兩組一般臨床資料Tab 1 Baseline characteristics of the two groups［±s or n（%）］

表1 兩組一般臨床資料Tab 1 Baseline characteristics of the two groups［±s or n（%）］

FIGO：International Federation of Gynecology and Obstetrics；N：Nalbuphine；S：Sufentanil.

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兩組術(shù)后VAS評(píng)分比較術(shù)后2、6、12 h靜息狀態(tài)下及術(shù)后2、6、12、24 h運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，N組VAS評(píng)分顯著低于S組（P＜0.05）。術(shù)后12、48 h靜止?fàn)顟B(tài)下及術(shù)后48 h運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，兩組間VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2、3）。

表2 兩組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)靜息VAS評(píng)分的比較Tab 2 Comparison of postoperative VAS scores at the static state in the two groups ［M（P25，P75）］

兩組PCA次數(shù)、術(shù)后惡心、嘔吐情況比較S組術(shù)后PCA按壓次數(shù)較N組多，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者術(shù)后惡心、嘔吐次數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。S組中3例因PONV使用昂丹司瓊，其中1例使用后癥狀無(wú)明顯改善，術(shù)后6 h停用鎮(zhèn)痛泵并退出研究；N組中3例患者因PONV使用昂丹司瓊，但均未退出研究。兩組不良反應(yīng)主要為頭暈，N組發(fā)生次數(shù)更多，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4 兩組PCA次數(shù)和不良反應(yīng)的比較Tab 4 Comparison of the number of PCA and adverse reactions in the two groups［M（P25，P75）or n（%）］

討 論

腹腔鏡手術(shù)的術(shù)后疼痛主要包括傳統(tǒng)的切口痛、內(nèi)臟痛和肩部牽涉痛［8］。由于其為微創(chuàng)手術(shù)，切口痛并不明顯，內(nèi)臟痛和肩部牽涉痛為主要術(shù)后疼痛。由于宮頸癌根治術(shù)手術(shù)范圍廣，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，這兩類疼痛更為明顯。良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛不僅能減輕患者痛苦和不適，促進(jìn)患者術(shù)后盡快下床，還能降低術(shù)后肺炎、血栓的風(fēng)險(xiǎn)，減少術(shù)后并發(fā)癥［4］。

納布啡是一種κ受體激動(dòng)型/μ受體部分拮抗型阿片受體鎮(zhèn)痛藥，主要激動(dòng)κ受體產(chǎn)生脊髓強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛效價(jià)與嗎啡相當(dāng)［2］。對(duì)于腹腔鏡手術(shù)所造成的內(nèi)臟痛，傳統(tǒng)的μ受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛效果較差［9］，而納布啡對(duì)κ受體的激動(dòng)作用能更好地抑制內(nèi)臟痛，這也和本研究的結(jié)果相符。本研究中N組患者術(shù)后2、6、12 h靜息及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下和24 h運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下VAS評(píng)分顯著低于S組患者，這與周建敏等［10］和曹爽等［11］研究結(jié)果不同，但與Xi等［12］和Gong等［3］研究結(jié)果相同。可能是由于研究所納入的手術(shù)方式及手術(shù)范圍不同，后兩者研究的手術(shù)創(chuàng)傷更大，疼痛更劇烈，術(shù)后VAS評(píng)分更高。也有研究顯示，納布啡相較于舒芬太尼可降低術(shù)后腫瘤壞死因子α、IL-6等炎癥因子，減輕患者炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而更好地發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［3，12］。

阿片類藥物與非甾體抗炎藥聯(lián)合使用是多模式鎮(zhèn)痛中常見(jiàn)且較理想的配伍。納布啡與氟比洛芬酯聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同作用，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果良好。劉越等［5］研究結(jié)果提示，等效嗎啡劑量下納布啡聯(lián)合氟比洛芬酯，相較于舒芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯，術(shù)后所需的鎮(zhèn)痛藥物更少，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。盡管兩者配伍效果良好，但聯(lián)合使用不能排除氟比洛芬酯對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響，故不能充分說(shuō)明納布啡在術(shù)后鎮(zhèn)痛的確切作用。本研究為避免這種情況，術(shù)前誘導(dǎo)和術(shù)后鎮(zhèn)痛分別僅使用納布啡或舒芬太尼，術(shù)中使用瑞芬太尼維持鎮(zhèn)痛，術(shù)中、術(shù)畢均未添加其他種類鎮(zhèn)痛藥物，故排除了其他鎮(zhèn)痛藥物對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響，較為全面地反映了納布啡在腹腔鏡宮頸癌根治手術(shù)圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛效果。

PONV是術(shù)后鎮(zhèn)痛相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)。女性、非吸煙患者、PONV病史、圍術(shù)期使用阿片類藥物是PONV的四大高危因素［13］。婦科腹腔鏡手術(shù)患者是PONV的高危人群，本研究納入的患者多擁有這4個(gè)高危因素中的3個(gè)。為了減輕PONV和其他不良反應(yīng)，在術(shù)后24 h下調(diào)鎮(zhèn)痛泵的背景劑量，但仍有部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，每組各有3例患者需要術(shù)后采取止吐的補(bǔ)救治療，其中S組中1例患者因補(bǔ)救效果不佳而退出研究。但兩組之間惡心、嘔吐次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)部分研究結(jié)果［10-11］不同，可能是因?yàn)楸狙芯考{入的患者手術(shù)及麻醉時(shí)間更長(zhǎng)，惡心、嘔吐發(fā)生率較高。本研究中患者其他主要不良反應(yīng)為頭暈，N組中34.5%的患者出現(xiàn)頭暈，較S組更多，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。N組患者的頭暈可能是納布啡過(guò)度鎮(zhèn)靜的一種表現(xiàn)。有研究顯示，術(shù)后鎮(zhèn)痛使用納布啡的患者Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分高于使用舒芬太尼的患者［10］。

本研究有一定的局限性：（1）未設(shè)置空白對(duì)照組。盡管腹腔鏡手術(shù)疼痛程度相對(duì)較低，但宮頸癌根治術(shù)手術(shù)范圍大、時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)后疼痛仍然是不可忽視的因素。（2）僅納入一種手術(shù)方式，其他手術(shù)中納布啡圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。

本研究結(jié)果提示，在行腹腔鏡宮頸癌根治手術(shù)患者中，與舒芬太尼相比，圍術(shù)期使用納布啡術(shù)后疼痛評(píng)分更低，而不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。

作者貢獻(xiàn)聲明陳佳偉研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)采集，統(tǒng)計(jì)分析，論文撰寫和修訂。張樂(lè)數(shù)據(jù)采集，論文撰寫。黃紹強(qiáng)論文構(gòu)思和修訂。焦靜研究設(shè)計(jì)，論文構(gòu)思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。