Eur Urol：歐洲泌尿外科學會2021版腎細胞癌指南更新—以免疫檢查點抑制劑為基礎的聯合治療方案已成為未經治療的轉移性腎細胞癌的標準治療策略

朱國棟 介評

(西安交通大學第一附屬醫院泌尿外科，陜西西安 710061)

未經治療的轉移性腎透明細胞癌患者(metastatic clear-cell renal cell carcinoma，cc-mRCC)的治療策略已轉變為以靶向程序性死亡受體-1(programmed death-receptor，PD-1)或其配體(programmed death ligand-1，PD-L1)的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)為基礎的聯合治療方案。該聯合治療方案的另一半，即為酪氨酸激酶抑制劑(分子靶向治療藥物)或靶向細胞毒性T淋巴細胞蛋白-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4，CTLA-4)的ICI。目前國際上已有6項Ⅲ期臨床試驗對以ICI為基礎的聯合治療方案與舒尼替尼對未經治療的cc-mRCC患者的療效進行了隨機對照研究。本文[BEDKE J,ALBIGES L,CAPITANIO U,et al.The 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on renal cell carcinoma: immune checkpoint inhibitor-based combination therapies for treatment-naive metastatic clear-cell renal cell carcinoma are standard of care.Eur Urol,2021,80(4):393-397.]將上述臨床研究的結果進行了分析與總結，并對其在歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology，EAU)2021版腎細胞癌指南中所做更新進行了報告。

目前最新的一項針對cc-mRCC的Ⅲ期臨床試驗CLEAR研究，對比了樂伐替尼聯合帕博麗珠單抗(n=355)，樂伐替尼聯合依維莫司(n=357)以及舒尼替尼單藥(n=357)的療效，結果證實樂伐替尼聯合帕博麗珠單抗組的中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)為23.9個月，舒尼替尼組的中位PFS為9.2個月(風險比=0.39，P<0.001)。樂伐替尼聯合帕博麗珠單抗組的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為71%，16%的患者達到完全緩解，所有患者無論高危或低危都可獲益，且與PD-L1的表達并無關聯；樂伐替尼聯合依維莫司組患者的中位PFS為14.7個月(風險比=0.65，P<0.001)。患者3級以上不良反應發生率為72%。另外一項針對651例未經治療cc-mRCC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗CheckMate-9ER研究，對比了納武單抗聯合低劑量卡博替尼(n=323例)及舒尼替尼單藥(n=328例)的療效。結果發現，納武單抗聯合低劑量卡博替尼組患者的中位PFS為17.0個月，舒尼替尼組為8.3個月(風險比=0.52，P<0.000 1)。納武單抗聯合低劑量卡博替尼組的ORR為54.8%，舒尼替尼組為28.4%，療效與患者的危險度分層以及PD-L1的表達并無關聯。該研究還證實，納武單抗聯合低劑量卡博替尼組患者的生活質量優于舒尼替尼組。另有一項針對861例未經治療的cc-mRCC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗Keynote-426研究，對比了帕博麗珠單抗聯合阿昔替尼與舒尼替尼的療效。結果證實，帕博麗珠單抗聯合阿昔替尼組患者的總生存期(overall survival，OS)獲益較大(風險比=0.68，P<0.001)，但對于低危患者而言，兩種治療方式的OS結果類似。還有一項針對未經治療的cc-mRCC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗CheckMate-214研究，對比了納武單抗聯合伊匹單抗的雙免疫治療與舒尼替尼的療效，結果證實，對于中高危cc-mRCC的患者而言，ICI聯合治療組的中位OS明顯優于舒尼替尼單藥組(48.1個月vs.26.6個月，風險比=0.65，P<0.001)，但對于低危組患者而言，舒尼替尼組的療效要好于ICI聯合治療組。因此，歐洲泌尿外科學會僅推薦納武單抗聯合伊匹單抗的雙免疫治療用于中高危組的cc-mRCC患者。還有一項針對866例未經治療的cc-mRCC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗javelin renal 101研究，對比了阿維魯單抗聯合阿昔替尼與舒尼替尼的療效，結果發現，PD-L1陽性患者接受阿維魯單抗聯合阿昔替尼治療后，PFS明顯獲益，但是OS并未獲益。另外，阿特珠單抗聯合貝伐單抗對比舒尼替尼的IMmotion151研究，也僅對于PD-L1陽性的患者PFS獲益，OS無獲益。因此這兩項研究結果并未在新版的歐洲泌尿外科學會腎細胞癌指南中進行推薦。

點評：據EAU統計，截止目前國際上已有4項針對未經治療的cc-mRCC患者的隨機對照Ⅲ期臨床研究證實以ICI為基礎的聯合治療方案可使患者的OS明顯獲益，成為這類患者新的一線治療標準，并寫入新的臨床治療指南。這些治療方案分別是：帕博麗珠單抗聯合樂伐替尼、納武單抗聯合卡博替尼、帕博麗珠單抗聯合阿昔替尼、納武單抗聯合伊匹單抗。前三種聯合治療方案實現了患者PFS、OS以及ORR均獲益，且與患者腫瘤的危險度分層以及PD-L1表達狀態無關，這三種聯合治療方案的安全性可控，因此被EAU推薦為所有未經治療的cc-mRCC人群的新的一線治療方案。最后一種雙免疫聯合的治療方案僅推薦給未經治療的中高危cc-mRCC人群，但雙免疫治療所帶來的免疫相關不良反應較重，需引起足夠重視，其中35%的患者可能需接受高劑量的類固醇激素治療。另外，對于那些無法耐受ICI藥物的患者，以舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼為代表的分子靶向治療仍作為可替代的治療手段被指南推薦。