非肌層浸潤性膀胱癌整塊切除術的技術規范與臨床挑戰

吳開杰，張 興，賀大林

(西安交通大學第一附屬醫院泌尿外科，陜西西安 710061)

非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)是最常見的膀胱惡性腫瘤[1-3]，腫瘤侵及黏膜層或黏膜固有層。傳統經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumour，TURBT)是治療NMIBC最主要的方式，但因其碎塊化切除腫瘤，術后存在較高的腫瘤殘留及復發風險，并且無法提供良好的標本用于病理診斷，逼尿肌層檢出率低，常導致腫瘤分期被低估，影響后續治療的選擇。近年來，經尿道膀胱腫瘤整塊切除技術(en bloc resection of bladder tumour，ERBT)得到了越來越多泌尿外科醫生的關注。

ERBT能夠將腫瘤整塊切除，避免了腫瘤的切開與播散，整塊腫瘤標本保有完整的組織學立體層次，利于更準確的病理學診斷。但是，目前ERBT的優勢并沒有得到高質量臨床研究的支持，因其手術方式的多樣性和操作缺乏標準，導致研究結果存在明顯的異質性。對此，本文將系統評述ERBT的歷史、現狀以及發展趨勢，優化其實施的臨床策略和技術規范，為臨床一線更好地開展ERBT提供指導。

1 ERBT技術的產生

腫瘤浸潤的深度和組織病理學的分級是影響膀胱癌患者預后最關鍵的因素，盡管TURBT可完全切除膀胱內肉眼可見腫瘤，但術中分層切除的操作方式將腫瘤組織碎塊化，存在腫瘤擴散種植的風險，并影響了病理學精準診斷。為了解決傳統TURBT存在的問題，KITAMURA等[4]于1980年首次描述了ERBT技術。后來有人設計了頭端為“J”形的切除器以求達到將腫瘤連同肌層完整切除的目的，并發現包含逼尿肌的完整標本對病理診斷價值更大[5]。近年來隨著科技的進步，ERBT出現多種手術操作方式，其安全性及有效性得到了證實。

1.1 ERBT的定義經由尿道將膀胱腫瘤外生部、壁內部連同基底部整體切除是ERBT最合適的定義。在ERBT中，我們必須在完整切除腫瘤的同時確保切除深度達逼尿肌層，獲得包含逼尿肌的整塊標本。

1.2 ERBT的目的ERBT的主要目的是：①堅持完整切除的腫瘤外科原則，確保膀胱腫瘤的局部完全并整塊切除；②提供充足的標本，保證疾病準確的局部病理診斷；③避免腫瘤的切開與播散，降低腫瘤種植的風險[6]。所以，ERBT是治療NMIBC的一項安全、有效的方法，但對于肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)和膀胱原位癌(carcinoma in situ，CIS)患者，不應考慮將其作為根治性治療的方式[6-7]。

1.3 ERBT的優勢ERBT因其展現出傳統TURBT不具備的優勢，在過去十多年里獲得了泌尿外科醫生越來越多的關注。盡管ERBT在臨床和技術方面仍缺乏統一標準，研究結果存在較大的異質性，但多數泌尿外科醫生認為ERBT存在以下潛在好處[6]：①避免傳統TURBT導致腫瘤的碎塊化，可能減少腫瘤細胞的播散及漂浮的膀胱腫瘤細胞數量，降低了腫瘤種植或轉移的風險；②保證了腫瘤標本的完整性，利于病理醫生明確標本的組織層次及腫瘤的浸潤深度，進而對腫瘤進行準確的病理分期。但需注意的是，在進行組織學評估時需明確標本中逼尿肌層的存在，即使腫瘤可能并未侵及肌層[8]。此外，對于T1期膀胱腫瘤，可以進一步行T1亞分期；③ERBT具備更高的精確性和安全性，尤其在新技術的應用下，例如激光ERBT可使閉孔神經反射及膀胱穿孔等并發癥的發生率明顯下降，在創面止血、術后膀胱沖洗等方面同樣具有優勢[9]。

2 ERBT的研究現狀和存在的臨床挑戰

隨著臨床醫生對膀胱腫瘤切除術中“無瘤原則”及術后準確病理分期的重視，特別是雙極電刀、海博刀、激光等新設備的革新，ERBT逐步被廣泛應用于臨床實踐并進行相關臨床研究。同時，ERBT在臨床技術方面缺乏統一標準的問題也暴露了出來。此外，ERBT手術操作也受到腫瘤特征等多種因素的影響。

2.1 ERBT不同的手術方式經過多年發展，目前ERBT存在多種手術方式，如單極、雙極、針狀電極電刀[10]、海博刀[11]以及包括鈥激光、銩激光、綠激光在內的激光ERBT[12-15]。既往研究證明，多種ERBT手術操作方式在安全性及有效性上都是可行的[6]，但同時也存在諸多限制。

2.1.1單極或雙極電刀ERBT 單極或雙極電刀ERBT利用常規電切環逆向推切可實現腫瘤的完整切除，其直接從腫瘤基底周圍正常組織開始利用電切環電切及機械力將腫瘤組織整體切除。逆推法ERBT無需采購新的醫療器械，耗材廉價、易于推廣。但在實際工作中，逆推法首先受限于腫瘤體積，適用于小體積腫瘤，對于較大腫瘤仍需要配合分層切除；其次，逆推法并不能降低單極或雙極電切環引起閉孔神經反射甚至膀胱穿孔的風險；最后，組織熱損傷仍會導致標本病理分期困難，并在處理輸尿管口周圍腫瘤時繼發輸尿管狹窄、腎積水等并發癥。

2.1.2針狀電極ERBT 等離子針狀電極ERBT是醫院在原有等離子電切能量平臺的基礎上額外配備一根“L”形刀頭，治療成本較低，并且其“L”形刀頭更易處理膀胱正后壁、頂側壁等特殊部位腫瘤。等離子針狀電極ERBT通過電切及推壓結合的方法更容易在術中識別膀胱壁組織層次，有利于準確切除逼尿肌層，避免腫瘤分期被低估。但是，因為針狀電極刀尖精細、體積較小，切除較大腫瘤所需手術時間較長，效率相對偏低，甚至需要更換常規電切環才能將標本完整取出。此外，其仍不能完全避免閉孔神經反射的發生，但膀胱穿孔的風險已較單極或雙極電切降低[10]。

2.1.3海博刀ERBT 海博刀是通過經尿道膀胱黏膜下整體水剝離技術進行ERBT，將介質注入膀胱黏膜下染色并增加黏膜下層與逼尿肌層間的操作間隙，再應用電刀將組織切開、剝離[16-17]。較小的電極操作和因黏膜下介質內注水隆起增厚的膀胱壁可降低閉孔神經反射甚至膀胱穿孔的發生概率，大大提高了組織切除的精細化及手術操作的安全性。有研究發現相較于傳統TURBT，海博刀可以提供充分的組織進行病理學評估[11]。但是，由于其黏膜下抬高的自身屬性，有人認為若局部黏膜隆起不佳，其術后仍存在腫瘤殘留及分期不足的風險，特別是針對懷疑MIBC的患者[6]。此外，由于其介質注入的直出特性，使膀胱正后壁、頂側壁等特殊部位的腫瘤基底注入水墊及切除存在一定的操作難度。最后，海博刀需要一套新的操作系統，對醫院資質、設備配置及醫生水平要求較高。

2.1.4激光ERBT 激光的廣泛應用使ERBT得到進一步的發展，鈥激光、銩激光、綠激光等激光ERBT技術相較于傳統TURBT更加安全，可以避免閉孔神經反射的發生，在減少術中出血方面也具有優勢[12-15]。但是，因為不同種類激光的自然特性不同，選擇適宜的激光至關重要。釹激光因較強的組織穿透能力，對組織存在較大損傷，目前已很少用于膀胱腫瘤的治療。鈥激光能量可被水快速吸收，通過脈沖式爆破作用實現對組織的切割與凝固，但因為光纖頭抖動無法實現精準切除[18]。銩激光呈連續發射，切割快，損傷小，止血確切，但銩激光的切割及凝固作用容易使腫瘤組織邊緣破壞而難以精準識別腫瘤浸潤層次，存在腫瘤殘留及分期不足的風險[12]。綠激光能量被血紅蛋白吸收而產生良好的組織汽化效果，對鄰近組織損傷較輕，創面愈合較快[18]。我科在國際上率先嘗試使用直出綠激光整塊剜除膀胱腫瘤，證實了其較高的安全性和有效性，并證實直出綠激光ERBT易受腫瘤的位置、體積及數量的影響[19]。此外，當ERBT技術切除腫瘤困難時，單極或雙極電刀可以直接轉換為傳統分層切除方式，但激光則需要將光纖重新更換為電切環，增加了不必要的醫療成本，這也是激光ERBT的局限性。

2.2 腫瘤特征對ERBT的影響

2.2.1腫瘤大小 在最新發表的Delphi調查中，一致認為對于≤3 cm的膀胱腫瘤行ERBT是可行的，但對于>3 cm的腫瘤未能取得一致意見[6]。既往的大多數研究也將腫瘤≤3 cm作為研究的納入標準，其主要原因在于目前尚沒有一種很好的方法可以將大塊標本整塊取出[6，20-21]；其次，較大腫瘤的ERBT操作本身難度更大；最后，隨著腫瘤體積的增大，其侵及肌層的風險相對更高，而ERBT的治療對象只是NMIBC。因此，膀胱腫瘤的大小被認為是限制ERBT的主要因素。

2.2.2腫瘤數量 同樣，最新發表的Delphi調查表明，ERBT治療≤4個的膀胱腫瘤是可行的，而對于4個以上膀胱腫瘤，需要更長的手術時間和努力來實施ERBT，因此對其可行性仍有爭議[6]。目前許多研究并未對腫瘤數量進行嚴格限制，但在安全合理的手術時間內，ERBT仍是可行的[9，22]。因此，膀胱腫瘤的數量并不是限制ERBT的主要因素。

2.2.3腫瘤位置 最新發表的Delphi調查對于位于膀胱頂部的腫瘤能否行ERBT并沒有達成共識，但專家組一致認為此處腫瘤不是ERBT的絕對禁忌。而對于位于其他區域例如膀胱后壁、前壁、外側壁、三角區、膀胱頸和靠近輸尿管口區域的膀胱腫瘤，ERBT均是可行的[6]。因此，腫瘤位置雖然并不是ERBT的主要限制因素，但在臨床實踐中其可操作性與術者的經驗密切相關。

3 ERBT的技術規范

目前認為，在治療NMIBC時應始終將ERBT作為努力方向。目前ERBT手術方式多樣，不同術者手術的操作流程也存在差異，致使ERBT在臨床實踐中存在較大的異質性。選擇適宜的ERBT操作器械，熟練掌握相應器械特性及手術操作切除角度、范圍等手術技巧，避免腫瘤組織的過度切除或切除不足，達成腫瘤的精細標準化切除至關重要。此外，術后疾病的管理和規范同樣對發揮ERBT優勢、改善NMIBC患者的生存預后起到重要作用。

3.1 ERBT技術的標準化

3.1.1手術操作的標準化 目前ERBT存在不同的手術方法，但在技術上都是可行的，因此手術技巧比工具的選擇在ERBT操作時更加重要。手術技巧及規范應包括：①提前標記好腫瘤邊界，最好切割層面要距離腫瘤邊緣5 mm以上；②可借助工具的推撥力很好地暴露腫瘤的基底部，確保切割層面達到固有肌層；③盡可能整塊剜除腫瘤，并將腫瘤基底妥善止血，腫瘤邊緣妥善電凝或汽化；④盡可能完整取出腫瘤送檢。由此可見，除了膀胱腫瘤自身的特征，ERBT的術前決策、技術水平及手術術式的選擇等都會不同程度影響ERBT的可行性。

對于較大腫瘤(即便>3 cm)，雖然ERBT的操作難度增加，但在技術上仍是可行的。在實際工作中將整塊標本分成2～3塊分別取出，仍可以保證ERBT在膀胱腫瘤局部完整切除及準確分期上的益處。CHEN等[23]在研究中對于較大體積腫瘤的處理方法便是將整塊腫瘤分割后取出[24-25]。當然，我們還需要探索更多新的腫瘤整塊取出方法，以實現真正意義上的ERBT，好在目前已有相關專有的標本袋或標本鉗已投入使用或已設計好，例如常用于胃鏡黏膜下切除標本取出的標本袋已在泌尿外科臨床使用。而我們正在設計一種軟組織標本的傘狀負壓吸引鉗，未來將用于較大膀胱腫瘤整塊標本的取出。

多發腫瘤的ERBT意味著需要花費更長的時間和精力。如果條件允許，多發腫瘤相鄰成簇時可考慮將膀胱腫瘤簇狀整塊切除。好在多數NMIBC體積較小、數量較少。我們前期在2015年開展綠激光ERBT時，認為后壁、頂部的腫瘤較難切除[19]。但如果擁有更多的手術經驗及技巧，ERBT對于這些特殊部位的腫瘤仍是可行的[13，26-27]。

當然，ERBT優勢在于可實現局部腫瘤的完全切除，并不能提高腫瘤的識別率以達到膀胱內所有腫瘤的完全切除。術前系統的膀胱鏡檢查非常有必要，可有效識別膀胱腫瘤特征并評估ERBT對于個體患者的可行性和益處。ERBT的操作需重視上述的手術技巧及規范。此外，手術過程中應該避免膀胱過度的充盈擴張，以免發生膀胱穿孔。對于高度懷疑為Ta期腫瘤，也許深達肌層的整塊切除并不必要，但也應至少包含黏膜固有層。如果能保證ERBT切割與瘤體邊緣保持安全距離及深達肌層，術后腫瘤基底部和腫瘤邊緣的活檢并不是必要的。但如果對ERBT切除完全性存在擔憂或針對復發風險較大的腫瘤，腫瘤基底及邊緣的活檢甚至隨機黏膜活檢具有較高的臨床價值。

3.1.2術后記錄的標準化 ERBT手術記錄必須如實描述腫瘤的外觀、位置、大小、數量等特征，必要時可繪制膀胱模式圖加以標記。此外，ERBT手術方式、手術步驟、切除范圍及完整性和腫瘤取出方式均應記錄。特別要記錄ERBT手術過程中遇到的意外情況，例如閉孔神經反射或膀胱穿孔，以及懷疑ERBT切除程度不足而額外進行的腫瘤基底和邊緣的活檢，甚至ERBT切除困難轉換為傳統TURBT的情況。

3.2 標本制備及組織學病理報告的標準化一份高質量的術后病理報告不僅需要術者提供完整的腫瘤標本信息，還需要病理學家細致的組織學評估。首先，每個ERBT標本準備好后需單獨送檢行組織學評估，以明確不同位置腫瘤的病理信息。如果條件允許，還應對標本邊緣進行染色等標記以明確腫瘤的方位。

病理報告應明確腫瘤分期、分級，識別有無病理變異、淋巴血管侵犯、CIS和逼尿肌的存在。此外，ERBT可提供傳統TURBT標本不具備的整塊標本立體組織學層次，便于在病理報告時識別腫瘤的體積、整塊標本的周圍和深部切緣，并進行T1亞分期。無論是根據腫瘤是否浸潤黏膜肌層而定義的T1a/b/c亞分層或依靠腫瘤浸潤黏膜下組織深度而分類的T1m/e亞分層,都具有較高的臨床參考價值[28-31]。

3.3 術后管理和隨訪計劃的標準化傳統TURBT術后需要即刻膀胱灌注化療，必要時還需進行二次電切或膀胱內卡介苗維持灌注治療。目前認為，接受ERBT與和傳統TURBT患者在術后管理和隨訪方面并無差異[24，27，32]。但有研究表明ERBT可實現腫瘤的完全切除，術后可能具有更低的腫瘤殘留率和分期低估率，是減少二次電切的有效手段[24，27]，但目前仍缺乏高質量的臨床證據。此外，在改善患者預后方面，目前并未證實ERBT存在明顯優勢[9，22-23]。而對于膀胱鏡復查，應遵循歐洲泌尿外科學會指南等指南對傳統TURBT術后的建議，定期復查。如發現腫瘤復發，應詳細記錄腫瘤復發位置，以明確其與既往切除的原發灶的關系。

4 未來的挑戰

目前評估ERBT的安全性及有效性大多關注于其圍手術期指標、手術并發癥及腫瘤預后，但所評估指標并不全面。在圍手術期指標方面，除了手術時間、閉孔神經反射、膀胱沖洗時間、尿管留置時間、住院時間外，還需記錄ERBT成功率。手術的并發癥包括膀胱穿孔、膀胱出血、輸尿管口狹窄、尿道狹窄、尿路感染和電切綜合征，并發癥的嚴重程度可采用Clavien-Dindo分級系統[33]。而對于ERBT術后標本的組織學評估，標本是否存在逼尿肌、腫瘤外周及基底切緣的情況至關重要，但遺憾的是，目前很少有研究關注這些指標。此外，對于需接受二次電切的患者，ERBT將幫助我們確定其是否可以減少甚至避免二次電切。然而對于ERBT術后腫瘤的長期隨訪研究較少，特別是術后5年等長期的復發率和進展率的數據。

盡管ERBT整塊切除優勢受到越來越多的關注，特別是隨著針狀電極、海博刀及激光等設備的創新發展得到廣泛應用，我們仍亟需高質量的研究提供臨床證據和標準化技術規范。一方面，不同ERBT術式均存在一定的局限性，并不適用于所有膀胱腫瘤，選擇合適的患者和手術方式至關重要。另一方面，ERBT的學習曲線相對較長，仍需重視手術技術的標準化和規范性，特別是重視與病理科醫生的合作，才能真正發揮ERBT的優勢，為NMIBC患者提供精準化診療。