雄激素剝奪治療聯合新型抗雄激素藥物治療轉移性激素敏感性前列腺癌療效與安全性的系統評價

王睿晗，周若凡，唐曉雨，羅嵩陽，陳宇帆，鮑一歌

(四川大學華西醫院：1.泌尿外科,泌尿外科研究所；2.臨床醫學院，四川成都 610041)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)好發于老年男性，是歐美國家男性中最常見的惡性腫瘤。在我國，前列腺癌發病率呈逐年上升趨勢，是男性中增速最快的惡性腫瘤[1]?；谇傲邢侔┑陌l生發展特點，由于早期缺乏特異性癥狀，大多數患者就診時已失去行根治性手術的機會，然而當患者進入疾病終末期，即轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)階段，治療預后較差[2]。因此，針對處于轉移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)階段的患者進行有效治療，延長其進入mCRPC階段的時間有望帶來更長的生存獲益[3]。

前列腺癌是雄激素依賴性腫瘤，而雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)能夠通過手術切除或藥物調節從而減少雄激素的產生與作用發揮，因此長期ADT療法曾經一直作為mHSPC的一線治療[4-5]。自2014年起大量臨床試驗的結果證實了新型抗雄激素藥物聯合ADT相比單一的ADT對于mHSPC的潛在價值[6-10]。一項Meta分析顯示相比單用ADT，ADT聯合醋酸阿比特龍治療mHSPC可以改善總體生存期，但增加了3至4級不良事件的風險[11]。然而，還未有研究整合包含阿比特龍/恩扎魯胺/阿帕他胺等多種新型抗雄激素藥物的整體效應，此外聯合用藥對于疾病負荷/風險高低不同患者的適用范圍也存在一定爭議。基于上述問題，我們以Meta分析的方法對比ADT聯合上述新型抗雄激素藥物與單純ADT的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準納入標準：①確診為mHSPC的患者；②干預措施為試驗組用醋酸阿比特龍/恩扎魯胺/阿帕他胺聯合手術或藥物去勢治療，對照組用單純ADT；③報告了結局指標，如療效指標：總生存期(overall survival，OS)、無進展生存期(progress-free survival，PFS)或前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)進展。PFS被定義為從隨機化到出現任何放射學疾病進展證據的時間，包括局部復發、新的病理淋巴結或任何原因造成的死亡，以先發生者為準。安全性指標：不良事件(adverse event，AE)根據不良事件通用術語標準進行定義和分類。排除標準：①非英文文獻;②重復報道的文獻;③不能獲取全文或數據無法提取的文獻。

1.2 檢索策略計算機檢索 PubMed、EMbase和Cochrane Library數據庫，搜索醋酸阿比特龍/恩扎魯胺/阿帕他胺聯合手術或藥物去勢治療mHSPC的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。檢索時限為建庫至 2020年 10月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，補充獲取相關文獻。檢索詞如下： “abiraterone acetate”“enzalutamide ”“apalutamide”“metastatic hormone-sensitive prostate cancer”。

1.3 文獻篩選與數據提取文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。數據提取內容主要包括:①納入研究的基本信息，包括研究題目、國家、第一作者和發表時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡等；③干預措施的具體細節、隨訪時間等；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果的測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價按照 Cochrane 系統評價員手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。

1.5 統計學分析采用 RevMan 5.4軟件進行統計分析。總生存期和無進展生存期采用作者報告的風險比(hazard ratio，HR)為效應分析統計量，不良事件相關計數資料采用相對危險度(risk ratio，RR)為效應分析統計量，各效應量均給出其95%CI。對于不同試驗藥物的亞組分析中，根據納入研究試驗組采用的新型抗雄激素藥物具體類型分為三個亞組，重復療效和安全性評價過程。根據試驗組治療方法分組(表1)。

表1 納入研究的試驗組藥物對比及分組依據

納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta分析的水準設為α=0.05。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果初篩分別獲得mHSPC相關文獻143篇，經過標題、摘要的初篩和全文的復篩，最終將符合標準的5項關于mHSPC (圖1) 的研究納入分析。共有5 528例mHSPC患者參與了醋酸阿比特龍/恩扎魯胺/阿帕他胺等3項藥物的RCT。

2.2 納入研究的基本特征與結果匯總這里總結了針對mHSPC納入研究的基本特征(表2)以及最終分析中包括的不同結局指標(表3)。在納入的研究中，所有患者均經病理學檢查證實，PCa轉移情況經計算機斷層掃描、磁共振成像或放射性核素骨掃描以證實。

表2 mHSPC納入研究的基本特征

表3 mHSPC納入研究的結果匯總

所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(n=19)、EMbase(n=124)、Cochrane Library(n=79)。

2.3 納入研究的偏倚風險評價根據Cochrane風險偏倚評估工具，對納入的5項RCT的選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚進行風險評估(表4)。雖然在各項研究中均有出現高風險或者未知風險的情況，但對于整體而言，偏倚風險大多為低風險且總體偏倚在可接受的范圍之內，可以真實地反應結局指標。因此納入的5項RCT質量合格。

表4 mHSPC納入研究的偏倚風險評價

2.4 新型抗雄激素藥物治療mHSPC的療效與安全性的Meta分析結果

2.4.1OS 實驗組(聯合醋酸阿比特龍、阿帕他胺、恩扎魯胺等3種新型抗雄激素藥物)總生存期比對照組更長，差異有統計學意義(HR=0.65，95%CI：0.58～0.72，圖2)。

圖2 聯合新型抗雄激素藥物與單純ADT治療mHSPC OS比較的Meta分析

2.4.2PFS 納入的研究中，關于PFS具體結局指標不完全相同，包括無影像學進展生存期、無臨床進展生存期、無PSA進展生存期等。如上文所述，本文PFS無進展生存期所指包括臨床、影像、PSA等任何方面的進展，因此，統計時作為PFS合并分析。同時存在多個數據時，以無影像學進展生存期或整體PFS為準。實際分析時，各組相應指標包括無影像學進展生存期、整體PFS。試驗組PFS比對照組更長，差異有統計學意義(HR=0.40，95%CI：0.34～0.48，圖3)。

圖3 聯合新型抗雄激素藥物與單純ADT治療mHSPC PFS比較的Meta分析

2.4.3不良事件 不良事件反映新型抗雄激素藥物聯合ADT治療的安全性。在mHSPC的治療中，與傳統的單純ADT治療相比，新型抗雄激素藥物聯合ADT治療有明顯的療效提升，有重要的臨床應用價值；但在安全性方面，聯合療法的不良事件多于單純ADT治療，特別是較高評級的不良事件發生率有明顯提高，具體機制與應對措施尚有待后續研究闡明。

2.4.3.1總不良事件發生情況 試驗組與對照組整體不良事件發生情況差異無統計學意義(RR=1.01，95%CI：0.99～1.02)(圖4)。

圖4 聯合新型抗雄激素藥物與單純ADT治療mHSPC整體不良事件比較的Meta分析

2.4.3.2不良事件≥3級發生情況 納入研究均采用不良事件的通用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)進行評級，雖版本不完全相同(包含3.0版、4.0版本、4.02版、4.03版)，但不影響最終結果。由于ARMSTRONG等[6]的研究未統計不良事件≥3級的情況，不納入本部分分析。試驗組三級及以上的不良事件發生情況多于對照組，差異有統計學意義(RR=1.27，95%CI：1.13～1.44，圖5)。

圖5 聯合新型抗雄激素藥物與單純ADT治療mHSPC大于3級不良事件比較的Meta分析

2.5 亞組分析

2.5.1按基線差異分組 納入研究患者的基線差異主要來自于人口學特征(如年齡、種族等)、疾病風險差異(涉及Gleason評分、PSA水平內臟轉移情況)。相比單用ADT，新型抗雄激素藥物聯合ADT對高低年齡段患者的總生存期均有改善。對于患者疾病進展階段而言，盡管Gleason評分、PSA水平、及疾病負荷(disease volume)的高低不會引起聯合用藥對總生存期改善的結果不一致。然而，結果卻顯示聯合用藥并不能顯著提高基線時伴有內臟轉移患者的OS(表5)。

表5 基線差異亞組分析結果比較

2.5.2按不良事件類型分組 不良事件分析涉及6 425例患者，其中3 204例接受試驗藥物，3 221例接受安慰劑。參考文獻[10]試驗中背痛和體重增長的數據因為失訪人數較多而不納入分析。在整個人群中，激素藥物與潮熱(RR隨機=1.14，95%CI：1.02～1.27)、疲勞(RR固定=1.20，95%CI：1.14～1.27)、高血壓(RR隨機=1.65，95%CI：1.29～2.10)及關節痛(RR固定=1.12，95%CI：1.01～1.25)的風險顯著相關。未發現激素藥物與背痛(RR隨機=0.95，95%CI：0.80～1.13)、體重增加(RR固定=0.81，95%CI：0.67～0.98)、便秘(RR隨機=1.10，95%CI：0.92～1.32)及治療相關死亡(RR固定=1.27，95%CI：0.91～1.77)的風險顯著相關(表6)。由于在潮熱、高血壓、背痛及便秘比較中發現了較高級別的異質性，故考慮隨機效應模型。亞組分析中，生存情況與研究相一致，即與傳統的單純ADT治療相比，聯合阿比特龍、恩扎魯胺或阿帕他胺與ADT治療的患者總生存期和無進展生存期均較長(圖6、7)，提示新型抗雄激素藥物有重要的臨床應用價值。

表6 不良事件類別亞組分析結果*

圖6 試驗藥物亞組分析 總生存期

在安全性方面，各亞組中試驗組和對照組的整體不良事件發生情況均無統計學意義(圖8、9)，與上文的研究結果一致；阿比特龍、恩扎魯胺亞組中≥3級的不良事件試驗組比對照組發生更多，與上文相一致，阿帕他胺亞組中該差異無統計學意義。因此，新型抗雄激素藥物聯合ADT治療的安全性與單純ADT治療差異不大，但高級別不良事件發生情況更多。

圖7 試驗藥物亞組分析(無進展生存期)

圖8 試驗藥物亞組分析(整體不良事件)

圖9 試驗藥物亞組分析(不良事件≥3級)

2.5.3按試驗組藥物分組 根據納入研究試驗組采用的新型抗雄激素藥物具體類型分為3個亞組，重復療效和安全性評價過程。整合總體數據及亞組數據見表7。

表7 總研究及試驗組藥物類別亞組分析結果比較

3 討 論

本研究結果提示對于療效而言，聯合新型抗雄激素藥物相比單純ADT可顯著提升mHSPC的OS和PFS，并且年齡、疾病負荷、Gleason評分、PSA水平等基線特征并不會影響聯合新型抗雄激素藥物對總生存期的改善。這一結果支持了CHI[7]與DAVIS[8]的結論，即不論疾病負荷高低，聯合新型抗雄激素藥物均能帶來額外的生存獲益，然而FIZAZI[9]只納入了高疾病風險的患者從而只證明了聯合新型抗雄激素藥物對高風險患者的生存獲益。由于其他幾項試驗均未提供按照風險高低對患者進行分類的相關數據[高疾病風險定義為至少滿足以下3項中的2項：Gleason評分≥8，骨掃描發現3個或更多病變，可測量的內臟轉移 (淋巴結轉移除外) ]，因此本研究僅對比了藥物對不同負荷水平患者的療效(高疾病負荷定義為存在內臟轉移，或至少4個骨病變且至少其中1個病變位于椎體和骨盆之外)。但從某種程度上說，高疾病負荷患者的嚴重程度并不亞于高風險患者，因此如果藥物對高負荷和低負荷患者的療效相似，則在高風險和低風險患者中很可能得到類似的結果。然而值得注意的是，當單獨分析內臟轉移對聯合新型抗雄激素藥物療效的影響時，發現相比沒有內臟轉移的患者，聯合用藥不能顯著改善存在內臟轉移(如肝、肺等轉移)患者的總生存期，這一結果可能是由于基線時發生內臟轉移的樣本量較少造成的(5 528例患者中只有485例基線時發生了內臟轉移)，也可能由于發生內臟轉移的患者自身預后差，即使加用新型抗雄激素藥物也不能改善生存期。

對于安全性而言，聯合新型抗雄激素藥物提升了三級以上不良事件的發生風險，這與先前的Meta分析結果一致，并且進一步的不良事件類別亞組分析提示了聯合用藥會導致潮熱、疲勞、高血壓及關節痛的風險增加，而對于背痛、體重增加、便秘及治療相關死亡的比較則沒有統計學意義。

關于試驗藥物的亞組分析結果與先前的Meta分析結果基本一致，證實了阿比特龍(ABI)+潑尼松(PRE)+ADT相較于單純ADT治療，具有提高療效的臨床應用價值，且總不良事件發生情況差異無統計學意義[11]。聯合治療中ABI+PRE+ADT方案的高級別不良事件發生情況較單純ADT治療更多，提示潛在的安全性風險，但是，由于缺失ABI+PRE+ADT方案的相應數據，造成該安全性差異的原因和機制值得在后續研究中進行分析。

本研究尚且存在以下局限性。首先，由于針對新型抗雄激素藥物治療mHSPC的大型RCT數量十分有限，使得分析可用的數據來源相對較少。同時，各項研究使用的新型抗雄激素藥物不同、患者基線時的疾病風險情況有差異(如FIZAZI[9]只納入高?；颊?，而其他研究涵蓋了高危與低?；颊?，導致各研究之間存在一定的異質性，但通過對以上方面的差異進行亞組分析，在一定程度上明確了上述差異對結果的影響。此外，諸如存在內臟轉移等亞組的患者樣本量較少，這可能導致了對這些亞組進行療效評估時無法達成統計學差異。

綜上所述，對于高疾病負荷和低疾病負荷的mHSPC患者，我們均認為ADT聯合新型抗雄激素藥物可能具有更好的療效，但諸如高血壓、關節痛等不良事件的發生風險在一定程度上也隨之上升。因此在接受新型抗雄激素藥物治療的同時，應叮囑患者定期進行不良反應的監測，盡可能避免嚴重不良事件的發生。此外也要加強對患者的教育以提升依從性。