21基因檢測對Luminal A型乳腺癌的研究現狀分析

李玲亦

昆明醫科大學第一附屬醫院，云南省昆明市 650031

2018年《全球癌癥統計數據報告》中顯示乳腺癌在女性中發病率(24.2%)和死亡率(15%)最高的惡性腫瘤[1]。在中國女性發病首位為乳腺癌，每年發病約為30.4萬，發病率約為45.29/10萬，死亡率約為10.50/10萬[2]。在近5年年期間(2012—2016)，乳腺癌發病率每年增加0.3%，很大程度上是由于局部分期和激素受體陽性疾病的發病率上升所致[3]。目前，對于激素受體(HR)陽性乳腺癌患者輔助治療決策可予以化療+內分泌治療(Chemo-endecrine therapy,CET)或者內分泌治療(Endcrine therapy,ET)，然而，在部分患者中，化療(Chemotherapy，CT)嚴重的副作用和對生活質量的負面影響可能超過治療的獲益。如何對Luminal A型乳腺癌制定輔助治療決策以及考慮成本效益值得探討。

1 21基因檢測及復發評分概述

NCCN指南[4]、St.Galln專家共識[5]、ASCO指南均提出對HR陽性、HER-2陰性早期乳腺癌的輔助治療決策進行21基因檢測。21基因檢測(商品名 Oncotype DX)最初由Paki S等[6]提出，首先通過使用固定的石蠟包埋的腫瘤組織切片，運用一種高通量，實時，逆轉錄聚合酶鏈反應(Reverse-tanscriptase-polymerase-chain-reaction, RT-PCR)方法來定量基因表達，其中16個癌癥基因包括增殖組：KI-67、STK15、Survivin、CCNB1(cylin B1)、MYBL2，HER-2組：GRB7、HER-2，侵襲組：MMP11(stromolysin 3)、CTSL2(cathepsin L2)，雌激素組：ER、PGR、BCL2、SCUBE2，其他組：GSTM1、CD68、BAG1，5個參考基因包括ACTB(β-actin)、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC。其中ER，GSTM1和BAG1是良好的預后基因，他們的高表達可導致低RS。相反，KI-67、HER-2、survivin和CD68是不良的預后基因，他們的高表達可能導致高RS。由上述基因通過相應計算方式得出RS評分(0～100)，<18為低復發風險，可單獨輔助內分泌治療，18～30分為中復發風險，可結合臨床病理等因素決定輔助治療放療，>30分為高復發風險，可從輔助化療中獲益。

在TAILORx實驗中復發評分分層范圍不同于最初定義的分層范圍，為使高風險組和隨機組的治療不足可能性最小，將RS評分(0～100)調整為：<11分為低復發風險，11～25分為中復發風險，>25分為高復發風險[7]。在一項前瞻性隨機實驗中表明RS 11～25中，ET并不遜色于CET，表明輔助化療對中復發風險無獲益[8]。Luo M等[9]將2017版NCCN指南發布的第一個乳腺癌RS分層(≤17,18～30，≥31)視為舊標準，將2018版NCCN指南RS分層(≤10，11～25，≥25)視為新標準，認為不同的臨界值影響NCCN指南提供的治療效果，并比較了新舊的RS臨界值對乳腺癌患者的治療獲益以及計算了NCCN指南和圣加侖國際專家共識的符合率。研究結果表明不同的RS臨界值對預測預后和指導治療具有重要的臨床意義。

2 RS評分與乳腺癌臨床病理關系研究現狀

2.1 RS評分與淋巴結狀態患者的研究分析

2.1.1 RS評分與淋巴結陰性(N0)患者的研究分析：許多生物學和臨床線索表明，并不是所有的患者都能從化療中獲得同等程度的好處。在NSABP(the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-14實驗[6]及 NSABP B-20實驗[10]兩項實驗已驗證RS對激素受體陽性及淋巴結陰性患者具有預測預后價值及輔助治療療效。眾所周知，雌激素受體陽性乳腺癌患者有長期復發的風險，約50%的遠處復發發生在5年后，并持續復發到20年[11]。Salomon MS等[12]對CHS(Clalit Health Services)登記處涉及1 365名接受RS檢測的淋巴結陰性，雌激素受體陽性，HER-2陰性的CHS患者進行了探索性分析，該分析目的是使用TAILORx RS分層范圍來調查10年的遠距離復發(Distent Recurrence,DR)乳腺癌特異死亡率(Breast Cancer Specific Mortality，BCSM)比率以及預測接受ET的患者的預后和輔助CT的獲益。分析結果RS 0～10、11～25和26～100組的10年Kaplan-Meier(KM)遠處復發率分別為2.6%[95%置信區間 (Confidence intervals,CI)，1.1%～6.2%]，6.1%(95%CI：4.4%～8.6%)和13.1%(95%CI：9.4%～18.3%)及10年KM BCSM分別為0.7%(95%CI：0.1%～5.1%)、2.2%(95%CI：1.3%～3.7%)和9.5%(95%CI：6.0%～14.9%)。除了不接受CT之外，一小部分患者(4%)由于各種原因沒有接受ET。因此，對95.5%的RS 0～10組和87.5%的RS 11～25組單獨接受ET的患者進行了分析。結果顯示KM 10年遠處復發率在RS 0～10患者中為2.7%(95%CI：1.1%～6.5%)，在RS 11～25組患者中為5.7%(95%CI：3.9%～8.3%)。相應的KM 10年BCSM發生率分別為0.8%(95%CI：0.1%～5.3%)和2.0%(95%CI：1.1%～3.7%)。對于RS 0～10組未接受輔助CT以及RS 26～100組僅約30%患者未接受輔助CT，因此未對此兩組進行輔助CT的DR及BCSM分析。而對于RS 11～25組患者通過輔助CT的DR/BCSM分析顯示，輔助CT治療和未治療的患者10年DR/BCSM的KM估計值在統計學上無顯著差異(P=0.703和P=0.601)。其中子組RS 11～15、16～20、21～25分別觀察到9/273,13/344和16/236遠處復發事件。此分析為RS納入輔助治療決策中的第一個報告的10年數據結果，結果分析僅接受ET治療的RS 0～25患者的長期臨床效果非常好。此項研究結果與最近所有使用類似截止值的研究結果非常一致，包括TAILORX、WSG-PlanB和NSABP B-20試驗的分析。

2.1.2 RS評分與淋巴結陽性(N1～3)患者的研究分析：RS最初于2004年投入商業使用并用來預測10年的ER陽性，淋巴結陰性的早期乳腺癌(Early breast cancer,EBC)復發風險和早期輔助化療的益處[7]。第一項關于淋巴結陽性的研究是基于SWOG-8814的隨機臨床試驗，表明輔助治療包括化療和他莫昔芬與單用他莫昔芬治療激素受體陽性、淋巴結陽性乳腺癌相比，化療+他莫昔芬有更長的生存期[13]。Jasem J等[14]設計了第一項使用國家癌癥數據庫分析EBC伴有1～3個淋巴結轉移陽性的RS測定的使用模式，治療意義和差異分析的研究，此項研究還評估了在RxPONDER試驗設計結果發布之前對臨床醫生有關化療建議的影響。多變量logistic回歸分析用于計算調整后的優勢比(Adjusted odds ratios，AORs)，將RS測定結果分為低(<18)，中(18～30)和高風險(>30)。為了進一步評估RxPONDER試驗提出的25的臨界點對化學療法決策的影響， RS 18～30進一步分為18～25和26～30。研究總共80 405例患者具有已知RS檢測狀態的淋巴結陽性乳腺癌病例中，pT1，pT2，pN1(涉及1～3個淋巴結)，HR陽性和HER2陰性的患者有10 434例(78.5%)。結果顯示，在中、高復發評分組推薦化療的調整率最高，AOR分別為4.51(95%CI：4.51%～5.01)和19.79(95%CI： 15.39%～92.94)。根據RxPONDER試驗提出的分類對數據進行分析時，RS >25的化療AOR為9.13(95%CI：7.72%～10.80)。進一步將中間組分為18～25和26～30組，發現AOR為3.70(95% CI：3.31%～4.15)和10.81(95%CI：8.68%～13.47)。在2 281例RS值為18～25的患者中，1 169例(51.2%)被推薦進行化療，而570例RS值為26～ 30的患者中有423例(74.2%)被推薦進行化療。 RS 18～25的患者與RS 26～30的患者相比，推薦化療概率明顯較低(AOR：3.01；95% CI：2.43%～3.75)，無論腫瘤大小和淋巴結轉移數目，幾乎一半RS為18～25的患者不推薦化療。研究表明在淋巴結陽性的EBC中，RS檢測是推薦化療的獨立預測因子。中(18～30)和高(>30)分數的AOR分別為4和19。該測試的采用與臨床醫生減少化療建議的趨勢有關。但是，當根據RxPONDER臨界值25劃分中間組時，得分為18～25與接受化療推薦的人相比，得分為26～30要低得多(AOR：0.3)。在兩個中間組之間觀察到的化學治療建議差異與年齡、種族、合并癥、保險狀況、設施類型、腫瘤大小和涉及的淋巴結數目等因素無關。對于1～3個淋巴結轉移的EBC的患者使用RS會影響臨床醫生做出輔助化療建議的決定。根據種族、保險狀況和設施類型，在使用檢測方法和化療建議方面存在顯著差異。盡管缺乏前瞻性數據，但已經過RS分析的腫瘤學家似乎已經建議采用更多基于RS結果代表的腫瘤生物學而非腫瘤分期或標準病理學評估的化療方法。

2.1.3 RS評分與淋巴結陽性(≥N4)患者的研究分析：為了評估RS對乳腺癌患者化療決策和生存結果的影響>4個陽性淋巴結。Zhang QH等[15]分析了21基因RS值與生存結果、化療決策和化療效益之間的關系。該研究分析涉及ER陽性、淋巴結>4枚轉移的410例患者，其中RS低(<18)、中(18～30)、高(≥31)復發風險組分別為191例(46.6%)、164例(40.0%)、55例(13.4%)。低、中、高危RS組共59.0%、68.0%、78.0%患者接受了化療，結果表明RS是乳腺癌特異性生存(Breast cancer specific survival，BCSS)和總生存(Overall survival，OS)的獨立指標。低、中、高危RS組患者的5年BCSS分別為92.7%、88.3%和70.7% (P<0.001)， 5年OS分別為92.1%、80.6%和66.6% (P<0.001)。21個基因的RS檢測結果與化療方案密切相關。RS是≥4個陽性淋巴結的乳腺癌患者接受化療和生存結果的獨立預測因子。

2.2 RS評分與不同Luminal型乳腺癌的研究分析 2013 St.Gallen專家共識將ER陽性，PR≥20%，HER-2陰性和KI-67<14%定義為Luminal A型。Luminal B型乳腺癌可分為兩類：Luminal B樣(HER-2陰性)和Luminal B樣(HER-2陽性)[16]。Wang W等[17]對此對于具有高RS的Luminal A型或低RS的Luminal B型乳腺癌輔助化療決策的影響進行了一項對共772例接受21基因檢測的HR陽性/HER-2陰性的乳腺癌患者的回顧性分析研究。在這些患者中，總共254例(32.90%)被歸類為Luminal A類亞型，而518例(67.10%)被歸類為Luminal B類亞型。結果表明，對于年齡較小，腫瘤體積較大，淋巴結累及，分級較高，管腔B樣亞型和RS較高的患者強烈建議化療。在所有患者中，高RS被認為是推薦化療最重要的影響因素。對于具有高RS的Luminal A型或低RS的Luminal B型患者，21基因RS是推薦化療最重要的獨立因素。總之Luminal亞型和21基因RS與HR陽性/HER-2陰性患者的化療推薦相關。但對于管腔亞型和21基因RS風險有不一致患者，21基因RS評分是影響化療決定的最重要因素需進一步的臨床評估。

3 21基因檢測與成本效益的研究分析

在臨床實踐中，基因表達譜分析法和下一代測序法的使用正在增加，評估成本與獲益之間的關系非常重要。一般來說，21-GA優于傳統的臨床病理信息[18]。目前，由于21基因檢測在臨床實用性和成本效益的證據不足，其常規使用仍存在爭議。Kunst NR等[19]利用信息價值方法，結果表明目前的證據有力地支持在中高風險女性中使用21基因檢測。對于低風險女性成本—效益研究結果尚不明確，進一步的研究應集中在低風險女性上。對于低風險人群降低建議研究的21基因檢測的使用不確定性具有很高的價值。具有低風險早期乳腺癌的女性在21-基因檢測預測值的RCT方面具有最大的潛力，可以有效降低21基因檢測使用前后的治療決策不確定性。

4 展望

在“精準醫學”時代下的個體化治療要避免過度治療或者治療不足，21基因檢測為腫瘤學家在臨床病理學的基礎上提供又一重要指導引用作用。在我國關于21基因檢測的研究相關甚少，與國際上相關研究結論是否相似需要時間及更多、更大的數據研究才能得出結論。并且21基因檢測在我國尚未納入醫保范圍，對于Luminal A型乳腺癌經濟情況較差的患者尚不能承擔相應的費用，在我國需要更多對21基因檢測的成本效益相關的研究。不可否認，在個體精準醫療時代下21基因檢測有望成為Luminal A型乳腺癌患者的常規檢測，從而能提高部分患者的生活質量。