脾臟竇岸細胞血管瘤的診斷治療現狀

王醫博 仝小剛 梁 闊

脾臟竇岸細胞血管瘤(littoral cell angioma，LCA)是一種罕見的血管性腫瘤，因源自于脾臟紅髓竇岸細胞而命名，也被稱為海岸細胞血管瘤、腔隙細胞血管瘤或襯細胞血管瘤。該疾病于1991年由Falk等[1]首次提出并命名，屬于中間型腫瘤，大多數為良性表現。其臨床表現無特異性，常伴惡性腫瘤及免疫性疾病。多因偶然原因發現，主要依靠影像學檢查和病理學檢查確定診斷。目前對此疾病的報道較少，多為個案報告。由于臨床醫生普遍對該疾病認識不足，常常出現誤診或漏診，導致不必要的檢查和錯誤的治療。

一、臨床表現

Falk等[1]于1991年報道了17例新型脾臟血管腫瘤患者，發病年齡最小3歲，最大77歲，中位年齡為49歲。該疾病無明顯性別傾向，可以發生在任何年齡段，平均發病年齡約50歲，目前已有報道中患病年齡最小的1例為26天的男嬰[2]。LCA缺乏特異性的臨床癥狀和體征，大多數患者為影像學檢查或者手術時偶然發現。部分患者就診原因為脾臟大、脾功能亢進癥造成的貧血、血小板減少，少數患者伴有左上腹脹痛、低熱、乏力等，可有脾破裂出血。筆者曾收治兩例LCA患者均為體檢時B超或CT發現脾臟多發占位，無明顯的腹部癥狀和體征，也無脾功能亢進導致的貧血和血小板減少。

LCA患者中約有30%伴有各種類型的惡性腫瘤，以內臟惡性腫瘤多見，如結直腸癌、胰腺癌、肝細胞癌等，也有泌尿生殖系統腫瘤，如腎癌、睪丸癌、卵巢癌等，合并淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血等也較常見[3]。部分LCA病例伴有先天性或后天性免疫系統疾病，包括慢性感染、淋巴細胞性結腸炎、強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、慢性腎小球腎炎和肺結節病，這種免疫系統失調可能在LCA的發病機制中起重要作用。LCA的發生率目前尚不清楚，一項尸檢研究的結果顯示，脾臟血管瘤的發生率為0.003%～14.000%[3]。

二、發病機制

目前關于脾竇岸細胞血管瘤的研究較少，發病機制尚不明確，主要認為與惡性腫瘤及免疫因素相關。畢成峰等[5]研究認為LCA的形成機制可能是某種原因使得脾臟局部血流狀態發生改變，導致竇岸細胞增生，脾竇擴張吻合形成局部血管瘤樣改變，并伴組織細胞反應。Truong等[6]研究認為LCA是由循環腫瘤細胞/免疫復合物引起的反應性疾病。當這些在脾臟中過濾時，所造成的肉芽組織反應導致血管的反應應答(類似于淋巴結中血竇的血管轉化)。Fotis等[7]報道了1例結腸癌患者術后4年出現門靜脈高壓和LCA，作者認為癌細胞分泌的某種或者多種生長因子改變了脾臟的微環境，促使LCA的發生。曹鐘等[8]回顧性分析了13例LCA患者資料，3例伴發腹腔臟器腫瘤(1例良性，2例惡性)，1例伴發脾周圍膿腫，2例伴發膽囊炎，所以推測部分LCA的發生可能與免疫因素、慢性感染及惡性腫瘤存在一定的關聯。Selove等[9]研究發現LCA與淋巴細胞均可表達CD207和cyclin D1，而正常的脾臟細胞并不表達，提示LCA病因可能與免疫失調有關。另外，CD31陽性細胞在免疫反應中參與介導白細胞滲出，而LCA腫瘤細胞免疫組化CD31呈強陽性，這也證明了LCA的發生與機體免疫可能有關。有文獻報道出生26天的男嬰同時患有LCA和淋巴畸形，似乎表明這兩種罕見的血管系統疾病可能與遺傳因素相關[1]。鑒于目前報道的LCA數量較少，難以獲得大量有力的證據來明確發病機制，對發病機制的探索仍然需要進一步的病例積累和深入研究。

三、病理學特征

大體標本可見脾臟體積正?；虺什煌潭鹊脑龃螅⑴K表面或者切面可見多發或單發的結節, 結節間為正常脾組織，結節切面呈海綿狀或囊狀，顏色呈灰白色、暗紅色或者黑褐色，極少數為白色，多數與周圍脾組織界限尚清晰。結節大小不等約0.1～11.0cm。有研究者報道LCA患者脾臟體積達到35cm×18cm，最大結節達到11.3cm×9.2cm[10]。亦有研究報道腹部CT發現LCA結節呈21cm的脾臟囊性腫塊[6]。光鏡下可見脾臟被膜增厚，紅髓區擴張，白髓區萎縮。瘤體組織位于紅髓區，由大小不一的竇樣腔隙構成。腔隙之間相互吻合，小腔隙稍大于正常的脾臟竇腔，大腔隙則擴張成囊狀，部分區域有乳頭狀結構向內突入腔隙中。腔隙及乳頭表面內襯兩種內皮細胞，均為單層，其中一種數量少，與脾竇的正常內皮細胞相類似，核小，呈圓形或鋸齒形，嗜堿性，染色深，免疫組化CD31和Ⅷ因子相關抗原陽性，CD34和CD68陰性。另一類內皮細胞數量相對較多，為柱狀細胞，呈鞋釘狀，核大，呈圓形或者卵圓形，染色質呈空泡狀、嗜酸性。胞質內可見含鐵血黃素形成的顆粒狀物質，也可見大小不一的玻璃樣小體，PAS染色為陽性，部分脫落游離于腔隙內。免疫組化CD68、CD163和溶菌酶呈陽性，少數細胞CD31陽性，而CD34陰性。由此可見腫瘤表達血管內皮和組織細胞雙重標志物，呈內皮與組織細胞的雙向分化。大細胞的免疫表型提示其為組織細胞，小細胞的免疫表型提示其為竇岸細胞[5]。O′Malley等[11]研究發現正常竇岸細胞中，ERG和WT-1核染色均呈強陽性，而LCA和海綿狀血管瘤僅ERG染色陽性，但WT-1染色則均為陰性，認為LCA與海綿狀血管瘤存在一定的關聯，并非來源于正常的竇岸細胞。免疫組化表型為Ⅷ因子、ERG、CD68、CD31、CD21陽性，而CD34、CD8和WT-1陰性。Peckova等[3]對25例患者進行了免疫組化分析，其中LYVE-1、Ⅷ因子、FLI-1、VEGFR-2、VEGFR-3、claudin-5、ERG、LMO2、CD31、CD163、溶菌酶和 CD4陽性，但D2-40、CD8和a因子陰性。曹鐘等[8]分析發現，LCA的竇岸細胞與正常竇岸細胞存在顯著差異，前者竇岸細胞免疫組化染色為CD8-/CD21+，而后者脾紅髓血竇內皮細胞CD8+/CD21-，但仍需要開展深入研究。目前研究認為這些免疫組化的結果具有診斷參考價值。

四、影像學檢查

1.超聲檢查：LCA超聲檢查影像多種多樣，可表現為低回聲、中回聲、高回聲或不彌散的斑駁回聲。超聲造影后，病灶邊界較前清晰，數量可有所增多，在動脈期瘤體呈結節樣增強，實質期則呈現低增強，較周圍正常脾實質信號低。二維超聲顯示的高回聲，造影后內部呈低增強，可能與病灶內腫瘤血管的類型及數量有關。薛紅紅等[12]研究認為回聲的不同與病灶的組織成分相關，反映了病灶的物理性質。李瑞曦等[13]研究認為，彩色多普勒顯像顯示中樞和外周血管聲像同時存在，是LCA不同于海綿狀血管瘤的影像學特征。

2.CT檢查：CT平掃表現為多發或單發的類圓形低密度影，增強掃描動脈期病灶周圍呈輕度強化特征，與正常脾臟組織形成對比，病灶較平掃時輪廓清晰，數量可有所增加。門脈期腫瘤呈向心性強化，延遲期腫瘤呈造影劑均勻填充，與周圍脾臟組織呈等密度。有研究認為這與LCA的迷路樣血管間隙導致造影劑進入慢，出來也慢有關[14]。但LCA與脾血管瘤的強化CT影像學表現類似，無特異性，二者診斷易出現混淆。

3.MRI檢查：有關LCA的MRI影像學特點文獻描述較少，而且報道的差異較大。多數研究認為LCA的MRI成像為在T1WI呈低或中等信號，而在T2WI中則可呈低、中等或高信號，其中以高信號為主，主要是因為病灶由吻合血管腔構成。LCA腫瘤內皮細胞因吞噬紅細胞造成較多含鐵血黃素沉積，由于鐵質具有順磁性效應，腫瘤病灶在T1WI像和T2WI像均表現為低信號，形成具有特征性的“雀斑征”，且含鐵血黃素沉積量越多，T2WI低信號越明顯，對LCA的診斷有一定特異性[14]。但如果病灶組織中含鐵血黃素沉積量較少，則不會出現上述特征性MRI表現。

五、診斷及鑒別診斷

LCA目前無標準的診斷指南，臨床體征及影像學檢查均缺乏特異性，確定診斷主要依靠病理學檢驗?；颊叱霈F不明原因的發熱，腹痛，脾臟大、脾功能亢進伴隨或不伴隨貧血及血小板降低癥狀，惡性腫瘤以及免疫系統疾病時，進行排查。影像學普遍認為具有提示意義，不能作為確定診斷。目前診斷主要依靠內皮與組織細胞的雙向分化的特點進行免疫組化分析確診。有研究者建議將血管內皮標志物如VEGFR-2、claudin-5 和F ⅧAg與組織標志物CD163、CD4和CD11c相結合，對LCA診斷有高度特異性。WT-1為陰性可進一步提高特異性[3]。但是需要注意的是穿刺活檢可以獲得組織標本，但對組織結構的完整性造成一定程度的破壞，有出血或造成惡性腫瘤擴散的風險，因此并不推薦,標本的獲得有賴于手術。

1.脾血管瘤：主要分為海綿狀血管瘤和毛細血管瘤，是最常見的一種脾臟良性腫瘤。瘤體內血管腔的擴張與LCA竇樣腔隙囊性擴張結構類似。血管腔隙內襯有扁平內皮細胞，部分可見微血栓。只表達內皮細胞特征，如CD31、CD34、Ⅷ因子相關抗原陽性，而不表達組織細胞抗原。CT征象與肝血管瘤類似。

2.脾血管肉瘤：在臨床中不常見。多發生在50歲以上的中老年人，病情進展快，惡性程度高，常伴肝臟、肺等臟器轉移和區域淋巴結的轉移。脾臟血管肉瘤由吻合的海綿狀血管網構成，瘤細胞成巢狀或乳頭狀沿血管壁浸潤生長，免疫組化特征與LCA相似，重要鑒別要點在于肉瘤內皮細胞呈明顯異型性，核分裂像和壞死較常見。

3.錯構瘤：常為單發，臨床無特殊癥狀。鏡下構成與正常脾臟相似，主要為紅髓，與LCA相似。其竇樣腔隙內血豐富流，淋巴細胞呈灶狀聚集，可見伴有纖維增生的脾索成分。免疫組化表型CD8陽性，CD21、CD68陰性。

4.竇岸細胞血管肉瘤：惡性程度高，病情進展迅速，常浸潤周圍組織器官，術后很快復發轉移，預后差。病理切片可見血管相互吻合，內皮細胞呈巢狀或片狀增生，常伴出血壞死。竇岸細胞血管肉瘤與LCA同源，免疫組化表達內皮細胞和組織細胞雙重標志物，二者極易混淆，與LCA的區別是該肉瘤CD8和CD34陽性，而CD21和Ⅷ因子抗原陰性，ki-67增殖指數高。

六、治 療

目前LCA有效的治療方案是行脾臟切除術。但因其為中間型腫瘤，多數呈良性表現，在有癥狀的前提下推薦盡早行全脾切除術，同時可以明確診斷。術中應注意保護病灶包膜的完整，防止腫瘤擴散。腹腔鏡手術和開腹手術文獻中均有報道，有研究者為保證切除脾臟的完整性傾向開腹手術或者輔助腹腔鏡手術[15]。Cai等[16]回顧性分析了27例LCA患者行脾切除手術的臨床資料，其中腔鏡手術組13例，開腹手術組14例，結果腔鏡手術組的手術時間、術中出血量和住院時間均明顯低于開腹手術組，筆者認為腹腔鏡脾切除術治療LCA安全可行，能夠取得良好的治療效果。閆治波等[17]研究認為LCA治療能否采用腹腔鏡手術，應遵循個體化原則，既要考慮患者脾臟大小、肝功能child分級、心肺功能，又要考慮當合并門脈高壓及巨脾時，脾臟周圍血管擴張,腹腔鏡操作空間狹小，手術難度高，術者腔鏡手術技術能否勝任等問題。也有學者嘗試采用腹腔鏡部分脾切除術治療LCA并取得良好療效的報道[18]。Du等[15]研究認為對于局部病灶可以采用脾臟部分切除術，這樣可以保留患者的免疫功能。但LCA具有潛在的惡性可能且術前難以明確診斷，因此選擇脾臟部分切除術存在較大風險。LCA行脾臟切除術術后有復發轉移的可能，治療方案包括再次手術及化療。Takayoshi等[19]報告了1例LCA患者行脾臟切除術后10年發生肝轉移，并通過化療改善了患者情況的首例報告。其使用的化療藥物包括依托泊苷和紫杉醇，因此推薦使用針對組織肉瘤或者血管肉瘤的化療方案，但也發現阿霉素對LCA術后肝轉移治療無效，這也為LCA的治療提供了新的途徑。Ridder等[20]報告了1例LCA伴持續血小板計數減少的患者，在脾臟切除術后1周，血小板計數迅速增加至1000×109/L，同時出現右肺中下葉節段動脈肺栓塞，經抗凝與抗血小板治療2個月后恢復正常。由于與LCA治療相關的經驗不多，在行脾臟切除術后應密切關注患者的病情變化。

七、展 望

LCA是一種罕見的脾臟內皮細胞腫瘤，臨床癥狀和體征及影像學檢查均缺乏特異性，極易誤診和漏診，確診主要依靠病理學檢查特別是免疫組化分析，大多數預后良好。臨床遇到不明原因的發熱、腹痛、脾臟大、脾功能亢進伴隨貧血及血小板計數減少、惡性腫瘤以及免疫系統疾病時，應考慮到本疾病的可能。而一旦確診，則應該進行全身多器官系統的全面檢查，排除其他合并腫瘤及疾病存在的可能，避免漏診。穿刺活檢因有出血或造成惡性腫瘤擴散的風險，因此并不推薦，獲取組織標本仍然有賴于手術,由于極少數LCA病例具有潛在惡性傾向，因此在發現本疾病后盡早行脾臟切除術，現有的研究顯示腹腔鏡脾臟切除安全可行，能夠取得良好的治療效果。因術后仍有復發轉移的可能，故需要對LCA患者進行長期的隨訪。截至目前已報道的LCA病例數較少，臨床醫生對該疾病的認識仍然非常欠缺，但隨著病例的積累和研究的不斷深入，該疾病的發病機制、病理學特征、腫瘤特性將逐步被揭示。