非阻塞性冠狀動脈疾病的研究進展

魯荻凡 唐禮江

隨著社會經濟的發展，冠心病(coronary heart disease，CHD)已成為常見老年病之一，是我國目前心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)死亡的主要原因，并且CHD病死率仍呈逐年上升趨勢，因此CHD防治在我國臨床工作中占重要地位[1]。研究發現，出現心肌缺血臨床癥狀而就診的患者中，約一半為非阻塞性冠狀動脈疾病(non-obstructive coronary artery disease, NOCAD)[2]。此外，與冠狀動脈正常者比較，NOCAD者主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE)和全因死亡發生風險顯著增加(HR=1.85，95% CI：1.51～2.28)[3]。但是，目前仍然缺乏NOCAD相關的診治建議。因此，本文就NOCAD的定義、流行病學、發病機制、診斷及治療進展做一全面綜述，旨在為NOCAD的臨床診治提供一些參考意見。

一、定義及流行病學

NOCAD定義為冠狀動脈造影提示1支或多支血管狹窄程度為0～50%的心血管疾病，臨床上可有心肌缺血癥狀或無任何癥狀[4]。心臟X綜合征(cardiac syndrome X, CSX)、微血管性心絞痛等曾用來描述伴有胸痛的NOCAD。大型注冊研究顯示，約10%的急性心肌梗死患者為NOCAD[5]。同時，隨著冠狀動脈CT血管造影(coronary CT angiography, CCTA)的普及，近年來NOCAD的檢出率有所升高。研究統計顯示，穩定型心絞痛患者中有30%～60%為NOCAD，其中女性占40%～60%。在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)發病后180天內，NOCAD女性患者因ACS或胸痛再次入院概率是男性的4倍，并且在未來5年內有40%的可能因胸痛再次入院，相較于男性，女性預后較差[3]。

二、發病機制

NOCAD者發生胸痛的機制大致可分為冠狀動脈缺血和非缺血兩類原因。前者主要基于冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction, CMD)理論，后者主要基于疼痛感知改變理論。

1.缺血性機制

(1)冠狀動脈微血管功能障礙：CMD是引起NOCAD患者心肌缺血的主要原因，其定義為微血管阻力增加或舒張功能受損，導致應激反應時血流量增加不足[6]。高達2/3的NOCAD患者存在CMD，其特征性改變為冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve, CFR)降低，常<2.0～2.5(取決于檢測方法)[7]。內皮功能障礙是CMD的關鍵因素，除受到傳統心血管危險因素影響外，血管收縮反應增強及一氧化氮(NO)利用度下降也可能參與其中。研究發現，CFR降低程度與MACE發生概率密切相關，<2.0者MACE發生風險增加3～4倍，<1.5者增加5～6倍[8]。此外，CMD還存在一定性別差異，中年女性比例較高，可能與雌激素水平降低相關。

(2)冠狀動脈痙攣：冠狀動脈痙攣(coronary artery spasm, CAS)是造成NOCAD患者心肌缺血的另一重要原因，部分可同時合并有CMD。由CAS引發的心絞痛稱為血管痙攣性心絞痛(vasospasm angina, VSA)。目前引起CAS的確切機制還有待闡明，內皮功能障礙、氧化應激、乙醛脫氫酶2功能缺失等可能是相關致病因素[9]。CAS與急性心血管事件密切相關，NOCAD者發生ACS的病例中約50%歸因于CAS。此外，WISE(Women′s Ischemia Syndrome Evaluation)研究發現近4%的NOCAD女性患者存在CAS，這與阻塞性冠狀動脈疾病患者比例相同[10]。

(3)動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是一個慢性炎癥過程，從脂質沉積到斑塊形成，各種促炎性細胞因子參與其中，最終導致血管內皮和平滑肌功能障礙，AS常可并發CAS而引起心肌缺血。通過冠狀動脈血管內超聲(intravascular ultrasound, IVUS)發現，高達80%的NOCAD患者存在輕至中度AS，同時伴隨管腔正性重構[4]。當AS斑塊出現糜爛或破裂，易形成血栓而發生急性心血管事件。研究顯示，在發生心肌梗死的NOCAD患者中，約38%存在斑塊破裂或潰瘍，且較多出現在正性重構的血管中[11]。

(4)神經內分泌功能紊亂：在生理狀態下，內皮細胞釋放的舒張因子與交感神經末梢釋放的收縮因子之間處在動態平衡。然而，部分NOCAD患者存在心交感神經興奮性增強，打破了生理平衡。交感神經功能失調常伴有內皮功能障礙，這不僅增加AS發生概率，還易誘導血管收縮致心肌缺血[12]。此外，胰島素抵抗、雌激素缺乏等也可致血管內皮功能障礙而誘發心肌缺血[3]。

(5)血小板功能異常：在有穩定型心絞痛、運動負荷試驗陽性的NOCAD患者中，血小板對二磷酸腺苷反應性在靜息時增加而運動后下降，血小板受體表達及血小板-白細胞聚集體在運動后呈持續低水平狀態，這與冠心病患者結果相反[13]。血小板這種異常表現是否對NOCAD患者起到保護作用，目前還未明確。

2.非缺血性機制

非缺血機制主要為疼痛感知改變和非心源性胸痛，前者指NOCAD患者中存在對無害刺激的疼痛敏感度增加，后者包括骨骼肌肉疼痛、胃腸道疾病、精神疾病等。Lanza等[14]通過放射性123I-間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine,MIBG)心肌顯像技術，發現75%CSX患者的心肌存在局部或整體攝取異常，由此推斷心臟交感傳出神經功能受損可能在NOCAD發病中起到一定作用。但心肌缺血或全身炎癥的反復發作也可致心交感傳出神經功能受損，因此NOCAD的發病有時并非單一機制造成。

三、診斷方法

通過冠狀動脈造影或CCTA可快速并準確診斷NOCAD，但更重要的是對病因的診斷。在排除非心源性胸痛的基礎上，需進一步評估缺血發生的機制，尤其是對冠狀動脈微循環的評估。

1.有創檢查

(1)冠狀動脈血流儲備評估：CFR是衡量整個冠狀動脈循環系統在心肌代謝需求增加時血流增加能力的基本指標，其測量值為最大冠狀動脈血流量(coronary blood flow, CBF)與基線血流量的比值。最大CBF可通過藥物刺激或冷加壓試驗獲得，其中藥物可分為內皮依賴性擴張劑(乙酰膽堿、緩激肽、NG-甲基-L-精氨酸等)和非內皮依賴性擴張劑(腺苷、硝普鈉等)。冠狀動脈內多普勒導絲是目前測定CFR的主要方式，也是診斷CMD的金標準。CFR正常值為3～5，目前認為使用腺苷后CFR<2.0可診斷為CMD。微循環阻力指數(index of microcirculatory resistance, IMR)是近年來評價冠狀動脈微循環功能的新興指標，為冠狀動脈遠端壓力與平均傳導時間的乘積，當IMR>25U，認為可能存在CMD[15]。

(2)內皮依賴性微血管功能評估：若由腺苷介導的血管舒張功能未發現異常，則需用內皮依賴性探針進一步評估微血管功能。將乙酰膽堿(Ach)輸注至冠狀動脈內，在無心外膜血管收縮的情況下，若出現CBF較基線下降>50%或心電圖出現缺血性改變，則可診斷為微血管內皮功能障礙，同時研究發現這類患者10年心血管事件發生風險顯著增加[15]。

(3)冠狀動脈痙攣激發試驗：當上述兩種試驗結果均無異常時，可利用大劑量Ach進行冠狀動脈痙攣試驗。該試驗陽性結果的定義為：①再次出現胸痛；②缺血性心電圖改變；③冠狀動脈造影示血管收縮>90%[16]。

2.無創檢查

(1)正電子發射計算機斷層掃描：正電子發射計算機斷層掃描(position emission tomography, PET)可對NOCAD患者左心室功能、心肌灌注、預后判斷等進行評價，是無創測量CFR的金標準。利用放射性追蹤劑測得心肌血流量(myocardial blood flow, MBF)在藥物誘導冠狀動脈充分擴張與靜息狀態下的比值，即可獲得CFR值。PET-CFR值是預測MACE事件的重要指標，PET-CFR<2.0者年MACE事件發生率為8.6%[17]。但由于該檢查費用昂貴、耗時、不能重復檢測，一定程度上限制了其臨床應用。

(2)心臟磁共振成像：心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging, CMRI)因具有高空間分辨率且無電離輻射，近年來在冠狀動脈微血管功能評估方面得到了發展。CMRI采用半定量檢測技術獲得心肌灌注儲備指數(myocardial perfusion reserve index, MPRi)，可用以評估NOCAD患者心內膜及心外膜下心肌灌注情況。研究發現CMD女性患者中MPRi普遍下降，并選擇1.84作為診斷CMD的閾值，其敏感度和特異性分別為73%和74%[18]。

(3)經胸多普勒超聲：經胸多普勒超聲(transthoracic Doppler echocardiography, TTDE)可測得靜息時心外膜冠狀動脈流速以及腺苷或雙嘧達莫負荷下心外膜冠狀動脈最大舒張流速，兩者比值即為冠狀動脈血流速度儲備(coronary flow velocity reserve, CFVR)。TTDE測得的CFVR與有創檢查獲得的CFR有良好的一致性，NOCAD患者CFVR值<2.0可診斷為CMD。但TTDE具有一定局限性，僅在評估左前降支微血管功能時具有良好的可靠性[19]。

(4)肱動脈血流介導性血管擴張測量：在某些生理情況或化學刺激下，正常血管會通過擴張改變血管血流流量及分布[20]。這種現象稱為血流介導的血管擴張(flow-mediated dilation, FMD)，常通過超聲測量肱動脈在壓力前后血管直徑擴張比例獲得FMD值。正常人FMD值>6%且<5%時則提示存在冠狀動脈內皮功能障礙。Meta分析顯示，肱動脈FMD每增加1%，心血管事件發生概率降低8%～13%[21]。

(5)123I-MIBG心肌顯像：123I-MIBG與去甲腎上腺素有相似的攝取和儲存機制，可用于心交感神經功能的評估。在心交感傳出神經功能受損的NOCAD患者中常表現為123I-MIBG攝取減少，而VSA患者則與之相反。有研究表明123I-MIBG心肌顯像可聯合FMD無創性診斷VSA，并具有良好敏感度和特異性[22]。

四、治 療

由于缺少指南的證據支持，目前NOCAD的管理策略仍有待完善。

(1)β受體阻滯劑：β受體阻滯劑作為CMD治療的一線藥物，同時也是治療NOCAD患者胸痛的首選藥物[6]。許多試驗均已證明阿替洛爾治療CSX有效，能夠減少NOCAD患者心絞痛發作頻率，提高運動耐量并改善冠狀動脈儲備功能[23]。與阿替洛爾比較，高選擇性β1受體阻滯劑—奈比洛爾更能有效緩解心絞痛，同時具有改善內皮功能、增加CFR及NO生物利用度等作用，但目前尚缺乏足夠的臨床證據[24]。

(2)他汀類藥物：他汀類藥物除降低膽固醇外，還具有抗炎、上調一氧化氮合酶表達水平等作用。在IVUS指導下，臨床研究發現他汀類藥物能有效延緩NOCAD患者的AS進展，甚至逆轉粥樣硬化斑塊[25]。此外，多個小型隨機試驗及病例對照研究表明，他汀類藥物可提高CSX患者的運動耐量和生活質量，改善內皮功能及運動引起的心肌灌注缺損。同時有研究顯示他汀類藥物可顯著降低NOCAD的病死率[26]。

(3)血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)：ACEI通過改善微血管功能和CFR起到心血管保護作用。WISE研究顯示，在基線CFR≤2.5的NOCAD患者中，ACEI的使用使CFR明顯升高，而基線CFR正常者獲益較少[27]。同時一項隨機對照試驗顯示，ACEI與他汀類藥物具有協同作用，阿托伐他汀聯合雷米普利治療6個月后，CSX患者的內皮功能和生活質量得到顯著改善[26]。但ACEI聯合醛固酮拮抗劑并不能改善冠狀動脈內皮或微血管功能[4]。

(4)鈣離子通道拮抗劑(CCB)：CCB曾被認為是治療CMD的理想藥物，但目前主要用于緩解心絞痛癥狀，尤其是用于VSA的治療。冠狀動脈內直接使用地爾硫卓僅起到擴張血管作用，而未提高CMD患者的CFR[15]。但有隨機對照研究顯示，口服地爾硫卓90mg/d能有效改善CSX患者的微循環功能，并且與氟他汀聯用可進一步改善微循環功能[26]。與阿替洛爾比較，CCB在CMD治療方面效果欠佳，但兩者聯用或許可使CMD患者獲益。因此CCB能否使NOCAD患者獲益仍需進一步驗證。

(5)抗血小板藥物：阿司匹林曾廣泛用于心血管疾病一級預防，然而近年多項大型研究顯示，其在一級預防中獲益較少。美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)已不推薦阿司匹林作為一級預防的常規藥物，但推薦有缺血依據或較高動脈粥樣硬化性CVD風險的NOCAD患者使用小劑量阿司匹林進行預防[28]。近年來研究發現，替格瑞洛可能具有改善冠狀動脈微循環作用，但需要更多臨床研究來驗證[6]。

(6)新型抗心絞痛藥物：雷諾嗪通過抑制心室肌細胞晚期內向鈉電流，減少細胞內鈣超載，從而改善左心室舒張功能。它在抗心絞痛的同時，還能改善CMD患者的微循環功能。尼可地爾是一種鉀離子通道開放劑，同時也是NO供體，它能夠緩解冠狀動脈痙攣，并通過缺血預適應保護心肌細胞。靜脈注射尼可地爾可改善NOCAD患者的冠狀動脈微血管功能。伊伐布雷定通過直接抑制竇房結活動而減慢心率，與雷諾嗪一樣能有效減輕心絞痛癥狀，但無改善微血管功能作用[29]。

(7)其他：硝酸酯類藥物、氨茶堿、L-精氨酸(NO前體物質)均能在一定程度上緩解NOCAD患者的癥狀，其中L-精氨酸還具有改善冠狀動脈內皮功能及CBF作用。絕經后的女性患者可適當補充雌激素以緩解癥狀。還有一些藥物如α受體拮抗劑、法舒地爾(rho激酶抑制劑)、波生坦等可能對NOCAD治療有益，但目前仍缺乏足夠證據[23]。非心源性胸痛則根據病因進行相應治療。

(8)非藥物治療：脊髓電刺激(spinal cord stimulation, SCS)可減輕心絞痛患者的疼痛感，曾被美國AHA/ACC推薦用于無法進行血運重建的難治性心絞痛的治療[30]。此外，SCS還可提升難治性心絞痛患者的運動耐力，提高生活質量。類似療法還有經皮神經電刺激、增強型體外反搏等。無論是生活方式的改變還是危險因素的管理，對NOCAD患者而言都同樣重要，包括適度鍛煉、減重、戒煙、低鹽低脂飲食、血糖血壓的控制等。心臟康復鍛煉對改善NOACD患者內皮功能、提高運動耐力也有一定幫助。

五、展 望

NOCAD發生率高，涵蓋范圍廣，既包含有明確心肌缺血依據的非阻塞缺血性冠狀動脈疾病，也包含無缺血依據者。越來越多的研究發現，NOCAD者未來MACE事件發生率顯著增加，尤其是患有CMD者，有創或無創檢測CFR對預后評估有益。然而由于目前尚無統一全面的診斷策略或危險分層標準，給臨床工作帶來一定挑戰。目前一些小型臨床研究表明ACEI和他汀類藥物可使NOCAD者獲益，但由于設計缺乏一定合理性，未能給指南的制定提供充足的證據。抗心絞痛藥物可改善患者癥狀，但對預后影響尚不明確。其他藥物如α受體拮抗劑、法舒地爾、波生坦等的使用仍需更多臨床研究來驗證。

綜上所述，NOCAD需引起臨床醫生的重視，結合侵入性或非侵入性診斷技術，建立危險評估系統，將有助于完善NOCAD的管理，減少心血管不良事件的發生。雖然NOCAD在發病機制、治療策略等方面仍存在許多待解決的問題，但是相信在不久的將來會取得很大的進展。