應激性心肌病發病機制研究進展

李佳蕾 申 晶 楊璐梓 曹濟民

應激性心肌病是Stato等發現的一種可逆的急性心力衰竭[1]。因心室造影顯示冠狀動脈無異常，僅有左心室心尖部膨出、基底段變窄，形似日本捕章魚簍(takostubo)，故稱為章魚簍綜合征(Takostubo syndrome，TTS)。TTS多數是情緒或軀體的應激引起的一過性左心室功能不全，因此又被稱為應激性心肌病(stress cardiomyopathy)、心碎綜合征(broken heart syndrome)、開心綜合征(happy heart syndrome)等[2]。

在2019年底被發現的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)目前已形成全球大流行。COVID-19除典型的肺炎表現外，也可累及心血管系統，引起多種心血管系統并發癥。隨著COVID-19感染病例數不斷增多，全球報道了多例與COVID-19相關的應激性心肌病病例[3～7]。COVID-19的大暴發造成了全球的焦慮與恐慌，這種焦慮恐慌情緒可能導致TTS的發生。Fried等[6]和Chadha等[7]均報告了在COVID-19流行的大背景下未感染新冠病毒而患TTS的案例。Meyer等[4]研究指出，人類對COVID-19的巨大情緒壓力也可能是TTS的潛在誘因。此外，TTS的發生也可無明顯誘因[8]。

Templin等[9]通過大樣本量統計分析顯示，在1750例TTS患者中女性占89.8%，且平均年齡為66.8歲，這一統計結果與多項研究的報道一致，即應激性心肌病患者性別分布不均，女性多于男性。研究發現，兒童也可發生應激性心肌病，以情緒緊張為主要誘因，近90%的兒童患者可完全康復[10]。由此可見該病的發病人群分布越來越廣泛，且其發生率在全球范圍內有明顯升高趨勢。

TTS的典型表現為胸痛、呼吸困難和暈厥。其心電圖多見ST段抬高、T波倒置和QTc延長等。多數TTS患者入院時左心室射血分數較低。前期的研究表明，該病在消除誘因并進行一定積極治療后，左心室射血分數和心肌局部運動障礙在數天至數周內可恢復。近年來超聲心動圖報告表明，左心室整體縱向應變在急性發作后幾個月內仍持續下降[11]。左心室射血分數的特征性自發恢復誤導了科學界預測該病的快速和良性解決，仍需對該病保持高度重視。

一、腦-心軸和交感-腎上腺系統異常激活

傳統觀點認為，應激性心肌病發病的主要機制是腦-心軸和交感-腎上腺系統異常激活和由此導致的血中兒茶酚胺一過性異常升高。中樞神經系統是應激反應的調控中心。早期的影像學研究揭示了大腦特定皮質和皮質下區域的激活與不同的情緒有關，參與情緒處理的大腦結構有杏仁核和海馬等[12]。杏仁核是調節壓力和心血管疾病相互作用的主要腦結構，它控制著交感神經系統對應激刺激的反應[13]。眾所周知，情緒刺激和軀體壓力會激活藍斑-交感神經-腎上腺髓質軸和下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸[hypothalamic pituitary adrenal(HPA)axis]。當應激發生時，藍斑神經元被激活，表現為血漿兒茶酚胺濃度迅速升高。HPA軸激活后可促進腎上腺皮質合成皮質醇，后者是一種主要的應激激素。交感神經和皮質醇的聯合作用可促進腎上腺髓質和外周交感神經末梢去甲腎上腺素的釋放。由此可見，在TTS的發生、發展過程中，腦-心臟相互作用起到了不可或缺的作用。

Suzuki等[14]應用單光子發射計算機斷層掃描技術(single photon emission computed tomography，SPECT)測量應激性心肌病患者的腦血流量(cerebral blood flow, CBF，一個公認的腦活動指數)為TTS的腦激活狀態提供了直接證據。Klein等[15]在TTS患者的大腦區域發現了與控制心臟功能相關的特殊同質解剖和神經生理學特征。Hiestand等[16]利用磁共振成像揭示了TTS患者和健康受試者大腦中邊緣系統的網絡結構和連接差異，即TTS患者邊緣區域的與自主神經系統活動有關的區域包括杏仁核和海馬等的連接明顯減少。近年來發表的一項研究也報告了TTS患者的腦邊緣系統功能連接相對于健康人出現減少的情況[13]。以上均是應激致腦激活強有力的證據。

在生理情況下，交感神經和腎上腺髓質合成和釋放的兒茶酚胺作用于心室肌細胞上的β腎上腺素能受體(β1AR和β2AR)。β腎上腺素能受體與Gs蛋白家族偶聯，Gs蛋白通過腺苷酸環化酶增加細胞內環腺苷酸水平，環腺苷酸濃度升高激活蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)。PKA磷酸化下游的細胞內靶點蛋白，導致心肌收縮反應增強。機體處于靜息狀態時，腎上腺素和去甲腎上腺素在血漿中的量級為數十和數百皮克(pg)[17]。在某些誘因存在或外源性靜脈注射兒茶酚胺的情況下，血漿兒茶酚胺水平會在幾秒內迅速上升到峰值水平。在應激情況下，循環兒茶酚胺主要是腎上腺素。Lyon等[18]研究認為，高水平的循環腎上腺素會觸發心室肌細胞內信號轉導從Gs蛋白通過與之親和力較高的β2腎上腺素受體向Gi蛋白信號轉導。β2腎上腺素受體受體與Gi蛋白偶聯后會產生與Gs蛋白相反的效應，即負性肌力作用。由于心尖部β腎上腺素受體密度及敏感度均高于基底部，故出現心尖部室壁運動減弱而基底部運動增強，導致心臟收縮時心尖部呈氣球樣膨出，整個心臟形態表現為章魚簍樣改變。隨著應激事件的結束或經過一定治療，循環中腎上腺素濃度下降，與β2腎上腺素受體偶聯的Gi蛋白通過轉換回偶聯Gs蛋白或直接內化降解，使心肌細胞恢復其肌力功能。這可解釋應激性心肌病的可逆性特點。

二、雌激素水平低下

雌激素水平低下是應激性心肌病的一個重要發病因素。應激性心肌病的絕大多數患者為絕經期女性，正常情況下，女性的基礎血漿腎上腺素水平低于男性，這也就意味著女性有更多潛在的腎上腺素可被突然釋放,因此女性更易因兒茶酚胺激增而罹患TTS。女性體內的雌激素通過雌激素受體(ERα和ERβ)作用于血管和心肌細胞發揮心血管保護作用，降低心臟對兒茶酚胺的敏感度[19]。更年期女性的雌激素水平明顯下降，雌激素水平的降低削弱了副交感神經的穩定性，增加了交感神經的反應性。綜上所述，更年期女性在雌激素缺乏的情況下更易患TTS。

另外，對去卵巢大鼠補充雌激素可上調熱血休克蛋白70(Hsp70)和心房鈉尿肽的表達。在正常情況下，Hsp70在細胞胞質內呈基礎低水平表達，當細胞遭受各種有害應激時，Hsp70的合成速度顯著增加并迅速轉移入細胞核內包圍核仁，以提高機體的抗應激能力。當應激源消除后，Hsp70返回胞質并呈低水平表達，再次應激將重新返回胞核。心房鈉尿肽主要是由心肌細胞合成、儲存和釋放，分布在心臟和腎上腺等一些組織和器官。它的作用機制主要是通過抑制Ca2+內流以對抗去甲腎上腺素，起到保護心臟的作用。以上研究表明，補充雌激素可部分通過對神經系統的間接作用和對心臟的直接作用而抑制情緒應激引起的心血管反應。

三、精神疾病

由上述可知，應激刺激導致TTS與腦內結構和功能改變及交感神經興奮有關。由于精神活動是腦的高級功能，精神性疾病有腦功能紊亂發生，因此合理推測精神性疾病也與TTS的發生有關。回顧性研究表明，直接受腦活動調控的精神活動異常是TTS發生的一個重要基質，如杏仁核除在心血管系統疾病中發揮作用外，在抑郁焦慮障礙中也起著關鍵作用[20]。因此，越來越多的研究證實精神疾病與應激性心肌病密切相關。

Templin等[9]研究發現TTS患者多有神經或精神疾病的病史或急性發作。有病例報告描述應激性心肌病的發生與情緒障礙和焦慮障礙等有關[21]。一項超過24000例TTS患者的統計研究發現，多數患者有焦慮和情緒障礙傾向[22]。此外，年齡增加和女性是某些精神疾病的兩個危險因素，而TTS的易患人群是絕經期女性，也驗證了上述觀點[23]。

應激性心肌病發病的最主要的一個發病機制是循環血中兒茶酚胺激增，而血清兒茶酚胺水平升高已在情緒和焦慮障礙患者中得到證實[23]。有研究指出，首先，精神疾病患者血清兒茶酚胺水平較健康者高，在其基礎兒茶酚胺水平較高的情況下，緊張的生活環境會增加這些精神疾病患者患TTS的風險[22]。其次，精神疾病患者對壓力的耐受力較健康者低，因此，他們可能會面臨更高的情緒或軀體壓力事件風險。

有證據表明精神疾病的急性加重也會誘發應激性心肌病的發作，如焦慮、抑郁和精神疾病的惡化等，這些都可能是應激性心肌病發作的潛在原因[24]。除精神疾病和精神疾病加重會誘發應激性心肌病外，治療精神性疾病的藥物也被認為是應激性心肌病的潛在誘因[25]。如經典的抗抑郁癥藥托莫西汀被報道會觸發應激性心肌病，該藥物的作用機制正是通過阻斷去甲腎上腺素轉運體(norepinephrine transporter)的作用，抑制神經元突觸前膜對去甲腎上腺素的再攝取，導致細胞外液或循環血中去甲腎上腺素的濃度升高。此外，電休克療法是一種治療重度抑郁的有效方法，該方法利用電流誘發癲癇、重塑腦內神經遞質或代謝從而達到治療抑郁的目的。已知在用電流誘發癲癇發作期間會短暫而突然地升高血清兒茶酚胺水平，這也是兒茶酚胺在TTS發病中具有關鍵作用的一個有力證據[26]。

四、感 染

感染可被視為重大的應激事件，感染與TTS的發生密切相關。近期COVID-19在全球迅速蔓延，其患病人數和死亡人數仍在持續增加。COVID-19患者除典型的呼吸系統癥狀外，其心血管系統并發癥中的應激性心肌病也引起越來越多的報道和關注。除因事件恐慌引起TTS外，病毒感染也可能是TTS發生率有所上升的原因。有研究指出，新型冠狀病毒可能會通過以下機制導致TTS發生[3]：①病毒損害血管的完整性，致冠狀動脈內皮功能障礙及冠狀動脈小血管收縮功能障礙，產生短暫的左心室心尖部收縮功能障礙；②病毒對心肌細胞有直接毒性作用；③心尖部心肌對由病毒肺炎間接引起的交感神經刺激的反應性增強；④患者可能因發熱和感染引起的炎性反應而經歷應激性兒茶酚胺釋放。已知COVID-19患者如有心臟并發癥則病死率較高，因此應進一步研究病毒感染在TTS的病理機制中的作用，以減少COVID-19患者發生TTS的可能性，以期達到早期診斷、改善預后、提高COVID-19患者生存率的目的。

五、炎 癥

現有研究表明，炎癥在應激性心肌病中起重要作用。在TTS的急性期，CMR檢查可見心肌水腫[27]。TTS的心肌水腫并不覆蓋一個血管區域，它似乎會影響整個心肌。Scally等[28]在對TTS的長期隨訪中發現，直到TTS發生5個月心肌水腫才開始消退。心肌活檢證明心肌水腫可能有潛在的炎癥過程。此外，在心肌組織切片中還觀察到心肌局部收縮帶壞死和間質間隙擴大。Oras等[29]通過建立經典的兒茶酚胺誘導應激性心肌病大鼠實驗模型，明確了兒茶酚胺誘導的心功能不全最終導致巨噬細胞極化M1型并促進炎性細胞浸潤，提示炎癥可能參與TTS的發病機制。

六、展 望

TTS發病機制較為復雜，除了心-腦軸的參與、交感神經異常激活與兒茶酚胺激增外，與更年期雌激素缺乏、精神疾病、病原體感染、心肌炎癥等都密切相關。然而，目前尚無確切證據證明上述因素是單獨或聯合導致TTS的原因，因而也缺乏TTS的針對性治療措施。目前較為明確的是兒茶酚胺在TTS的發生、發展中起到了至關重要的作用，因此在TTS治療中應避免使用外源性兒茶酚胺。此外，積極治療新型冠狀病毒或其他病原體感染，減少內源性或外源性兒茶酚胺暴露，也是降低感染患者TTS發生率和病死率的重要舉措。