從濕熱論治新診斷2型糖尿病的理論依據和研究述評

魏軍平 晏蔚田 韋茂英 李 俊 肖 瑤

新診斷2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)指明確診出1年內未使用任何口服降糖藥或胰島素治療的T2DM。近年來我國糖尿病發生率急劇增加，流行趨勢更加嚴峻。根據國際糖尿病聯盟(IDF)最新數據顯示，中國據估計有1.164億成年人患有糖尿病，居世界首位，且以T2DM為主，嚴重危害居民身體健康[1]。目前越來越多研究表明，在現代飲食結構、生活方式、社會壓力等因素的作用下，新診斷T2DM患者多無典型“三多一少”表現，以超重和肥胖居多，濕邪、熱邪是其關鍵病理因素，病理屬性虛實夾雜，以實證為主。以“濕熱”為治療靶點，中醫藥干預新診斷T2DM取得明顯效果，現將其理論依據和研究進展闡釋如下。

一、濕熱是新診斷T2DM的病機核心

1.消渴病源于濕熱：T2DM屬于傳統醫學“消渴病”范疇，眾多醫家在經典理論基礎上，歷經千年實踐逐步形成了較為一致的“陰虛燥熱”基本病機。然而，隨著現代醫療檢測技術的發展、醫學常識的普及和大眾健康意識的提高，T2DM的早期診斷增加，臨床上許多新診斷T2DM患者并沒有典型多飲、多食、多尿和消瘦的癥狀，“陰虛火旺”之象不明顯，取而代之的是形體肥胖、體重指數及腰臀圍比的升高。中醫認為，食物精華的轉輸離不開脾胃的正常運化。現代人由于不良生活習慣如飲食不節、嗜酒無度等導致脾胃運化失司，一方面，水谷不能正常化作精微物質，聚濕生痰；另一方面，脾胃作為氣機運轉的樞紐，一旦功能失常便會影響氣機的升降出入，導致濕濁代謝不利，久蘊化熱，最終濕熱膠結難解。故多數新診斷T2DM患者表現為超重或肥胖，食欲亢進，脘腹痞滿，或伴有口中甜膩。《素問·奇病論篇》中記載：“有病口甘者，病名為何？何以得之？……此五氣之溢也，名曰脾癉……此肥美之所發也。肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”，對脾癉的病位、病因、病機及其轉歸進行了闡述。唐代王冰注釋道：“癉，謂濕熱也”。因此，根據新診斷T2DM的臨床表現和所處階段，認為濕熱是新診斷T2DM的病機核心。

2.“濕熱致消”的現代病理機制研究：“濕熱致消”，新診斷T2DM患者以濕熱居多。研究發現，新診斷T2DM患者實證證素中“濕”和“熱”的等級分布最高[2]。濕熱體質是T2DM患者較為常見的狀態。劉香春等[3]研究顯示，T2DM中95%以上為肥胖患者，以痰濕和濕熱體質多見。T2DM濕熱證候具有高發、早發的特點。劉志龍等[4]對327例T2DM患者進行觀察，篩選證型中濕熱證患者占27.8%，并且此型患者的病程最短，約2年左右。T2DM發生的根本在于胰島素作用及分泌缺陷，“濕熱”病機符合新診斷T2DM的現代病理機制。

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是由于各種因素引起機體組織對胰島素敏感度下降所導致的全面或部分胰島素代謝抵抗的狀態。IR作為T2DM發生、發展的重要危險因素，在T2DM發病前10～20年就已經存在，貫穿于疾病的始終，并且與濕熱密切相關。姜維娜等[5]通過研究T2DM常見中醫證型與IR及胰島β細胞功能關系發現，濕熱困脾證患者體重超標、腹型肥胖以及IR程度較嚴重。T2DM患者由于體內脂肪的堆積，導致機體對胰島素敏感度降低，出現高胰島素血癥以及組織對葡萄糖的低利用率，多余的脂肪和葡萄糖帶來的脂毒性和糖毒性又會影響β細胞功能，造成其分泌障礙，這既體現了熱邪易消耗人體正氣的特點，也與濕性氤氳黏滯、病情纏綿難愈有共通之處。

近年來研究表明，活性氧(reactive oxygen species，ROS)和氧化應激參與T2DM發生、發展的趨勢越來越明顯。生理情況下產生的ROS能夠起到抗感染、調節血管舒縮性等作用，當機體受到外界刺激或處于病理狀態時，活性氧大量產生并蓄積，導致生物膜、蛋白質、DNA的氧化損傷，即氧化應激。有研究通過檢測糖調節受損(impairedglucoseregulation，IGR)和新診斷T2DM患者氧化應激水平和胰島β細胞功能發現，IGR患者有明顯IR，但胰島β細胞功能正常，而此階段血糖的升高已經引起氧化應激水平的增加和(或)抗氧化應激系統的損傷，從而導致胰島β細胞功能受損，加劇IR，最終導致T2DM的發生[6]。可見在T2DM早期，氧化應激也是重要的病理機制。李菁菁等[7]通過分析新診斷T2DM患者濕熱困脾證與氧化應激水平發現，與正常對照組比較，新診斷T2DM患者存在氧化應激，且濕熱困脾證患者相較氣陰兩虛證患者更加嚴重，表明新診斷T2DM患者多與濕熱困脾有關且氧化應激損傷嚴重。

二、清熱祛濕治法在新診斷T2DM治療中的應用

清熱祛濕中藥兼具攻除熱邪及濕邪的功效，臨床醫家往往根據濕熱證候的不同來配伍運用。濕屬于六淫之一，作為一種無形邪氣而彌漫周身，因此濕邪致病可發生于身體各處臟腑組織。清熱祛濕法根據主要作用部位和機制可分為清熱化濕、清熱燥濕以及清熱利濕。

1.清熱化濕：化濕之品多氣味芳香而辛散走竄，具有宣暢氣機、醒脾化濁等功效，主要治療氣分濕熱、濕熱困脾類證候，患者往往表現為濕重于熱。濕熱在氣分可見身熱不揚，面色淡黃。濕熱蘊脾證患者主要表現為脘痞腹脹，肢困體乏，心胸煩悶，小便黃赤，大便不爽，舌紅苔黃膩，脈滑數。脾為陰土，喜燥而惡濕。芳香化濕的單味藥皆性偏溫燥，故多與他藥配伍而共同起到清熱化濕的效果。此類單味藥包括藿香、佩蘭、白蔻仁、蒼術、厚樸等，中藥復方有三仁湯、藿樸夏苓湯、藿香正氣散、王氏連樸飲、平胃散等加減。中藥湯劑消渴清以白蔻仁、薏苡仁、杏仁“三仁”為君，能夠滲濕健脾，宣暢三焦，臣藥法半夏以行氣化濕，加之茯苓、蒼術而健脾，佐通草、竹葉清利下焦，配合黃芩、黃連、黃柏清三焦之熱，共同起到清熱化濕、健運脾土的功效。楊威等[8]觀察消渴清聯合短期皮下持續注射胰島素(CSII)治療前后新診斷T2DM濕熱困脾型患者的證候變化，發現消渴清聯合短期CSII治療患者總有效率明顯高于單純CSII治療對照組。岳仁宋等[9]從佩蘭芳香化濕中獲得以苦辛運中法治療新診斷T2DM的思路，選用葛根芩連湯合平胃散為基本方加減，苦辛并進調升降，運脾化濕除氤氳，治療新診斷T2DM濕熱困脾證患者療效確切。有研究認為，新診斷T2DM的病理基礎即受損的胰腺β細胞功能當歸屬于中醫“脾”的范疇，進而指出中焦運化失司是新診斷T2DM發病的重要環節，治療新診斷T2DM主張健脾清胃，其經驗方以佩蘭醒脾化濕為君，再以黃連、黃芩配玄參、葛根、石斛，于清熱之中鼓舞脾胃清陽升發，達到生津止渴的效果[10]。

2.清熱燥濕：清熱燥濕類藥物性味苦寒而沉降，苦能堅陰厚腸，降以通利和胃，故適用于濕熱結于腸胃或熱毒熾盛的新診斷T2DM。胃腸濕熱證患者往往形體肥胖，主要表現為大便黏滯不爽或臭穢難聞，脘腹痞滿，口干不渴，或有口臭，舌紅，舌體胖大或邊有齒痕，苔黃膩，脈滑數。單味藥諸如黃芩、黃連、黃柏和經典方劑葛根芩連湯、黃連解毒湯等在臨床均獲良效。仝小林根據多年臨證經驗，總結出T2DM早期階段的核心病機為“中滿內熱”，臨床中以葛根芩連湯作為T2DM胃腸濕熱證的基礎用藥并取得了顯著療效[11]。李明哲等[12]在臨床中體會到，消渴病因濕熱中阻胃腸結熱者不在少數，以病程短、青壯年發病為特點，大都體態豐腴，通常的治法滋陰清熱不能奏效，反恐因藥物滋膩而助濕生熱，最終導致濕熱膠結難愈。主張用葛根芩連湯加減治療新診斷T2DM，起到清熱燥濕、升津柔潤的功效。紀文娟等[13]從肥胖導致機體處于“低度炎癥狀態”的角度出發，認為肥胖型初發T2DM的病因病機為熱毒蘊伏三焦、氣液運化失常，治以清熱解毒、通利三焦為主，對黃連解毒湯加味顆粒(黃連、黃芩、黃柏、梔子、干姜)聯合基礎胰島素治療肥胖型初發T2DM的臨床療效進行觀察，結果顯示黃連解毒湯加味顆粒在改善血糖水平、炎性細胞因子方面優于基礎胰島素對照組，且安全性好。

3.清熱利濕：濕為陰邪，其性趨下，濕熱往往容易盤踞下焦。清熱利濕中藥具有通利小便的作用，從而發揮因勢利導的優勢，幫助濕熱迅速從體內排出。單味中藥主要包括車前子、通草、滑石、茵陳、玉米須、白茅根、荷葉等。肝膽濕熱證患者多有口干口苦、心煩易怒、胸脅疼痛、目睛黃染、大便干結、脈弦滑數等表現，伴隨轉氨酶等指標的異常，治療以清利肝膽濕熱的藥物為主，以龍膽瀉肝湯、茵陳蒿湯化裁使用。若濕熱累及腎和膀胱可見小便短黃或有膏脂，可伴有尿頻、尿急、尿痛、尿道灼熱，治以清熱通淋之品，方用八正散、豬苓湯等加減。若濕熱侵及下肢出現萎軟無力、難以行走或紅腫熱痛時，可在四妙散基礎上加用清熱利濕藥物進行治療。茵陳為清利肝膽濕熱之良藥，陳啟顯認為T2DM是由于濕邪入侵導致腎虧脾虛，加之肝郁不舒的體質，導致患者出現腎膀胱經熱毒癥狀，中藥茵陳對于腎膀胱經的利濕排毒有一定功效，采用茵陳單方制湯治療T2DM患者療效顯著[14]。

三、清熱祛濕類中藥作用機制研究

由于診斷及時，新診斷T2DM患者以代謝紊亂為主，部分患者伴有慢性并發癥。短期內降低患者的血糖水平對生命質量的提高大有裨益。清熱祛濕中藥的降糖作用具有多靶點、多途徑、多向性等特點。

1.清熱祛濕類中藥復方：葛根芩連湯能通過多條途徑改善IR、調節糖脂代謝、調節腸道菌群等來治療T2DM。范堯夫等[15]將70例新診斷T2DM患者隨機分為葛根芩連湯觀察組及二甲雙胍對照組，研究葛根芩連湯對新診斷T2DM患者IR的影響，8周療程結束，兩組患者的FPG、FINS、HOMA-IR、GA、LDL-C、hs-CRP均較治療前明顯改善，表明葛根芩連湯能顯著提高胰島素敏感度，有效改善IR，調節糖脂代謝，改善患者生活質量。馮新格等[16]采用葛根芩連湯對110例T2DM濕熱證患者進行干預，結果表明葛根芩連湯對T2DM患者血糖的改善作用與調節腸道菌群相關。

邢淵等[17]采用黃連解毒湯加減對T2DM患者進行干預，對照組予二甲雙胍和胰島素治療，觀察組在對照組基礎上予黃連解毒湯加減治療，治療2周，結果顯示黃連解毒湯加減在降低T2DM患者的血糖水平、改善IR、增加胰島素敏感度方面具有一定優勢。黃紹鵬等[18]探討中西醫結合療法對肥胖型初發T2DM患者炎性細胞因子的影響，對照組接受常規西醫治療，試驗組采用中西醫結合療法(黃連解毒湯+二甲雙胍)，3個月后比較兩組患者的情況，結果表明黃連解毒湯聯合二甲雙胍對肥胖初發T2DM療效顯著，能有效降低血清炎性細胞因子水平。楊文軍等[19]研究發現，黃連解毒湯能夠改善T2DM引起的T細胞亞群表達異常，提高脾臟指數，表明黃連解毒湯可能通過調節細胞免疫功能，緩解自身炎癥，從而對胰島β細胞起到保護作用。綜上所述，黃連解毒湯主要的降糖機制包括抗炎、改善IR以及保護胰島β細胞功能。

2.清熱祛濕類單味藥及其有效成分：車前子性寒，味甘，主清熱利濕，被廣泛應用于熱淋澀痛、水濕腫滿、暑濕泄瀉、咳嗽痰多等病癥。有研究發現，車前子多糖對實驗性四氧嘧啶糖尿病小鼠具有抗氧化效應及清除自由基的作用[20]。京尼平苷是車前子中含量最高的環烯醚萜類化合物。可能在一定程度上通過抑制肝糖原磷酸化酶和葡萄糖-6-磷酸化酶的活性，減少肝糖原分解及肝內葡萄糖生成來發揮治療效果[21]。

玉米須是藥食同源的一味中藥，含多種成分，如玉米須多糖、黃酮、甾醇、氨基酸等。研究發現玉米須水提物能明顯提高四氧嘧啶和腎上腺素誘導的高血糖小鼠的胰島素分泌水平，并能夠逐漸恢復小鼠的β細胞功能[22]。Sabiu等[23]研究顯示玉米須水提物可以抑制α-淀粉酶和α-糖苷酶的活性，降低淀粉水解速率，從而顯著降低血糖水平。Guo等[24]研究表明玉米須多糖能調控PI3K/AKT信號通路，促進GLUT4向質膜轉運，增強大鼠成肌細胞對葡萄糖的攝取。近年來研究表明，玉米須水提物還能通過調節糖尿病大鼠腸道菌群的結構而使短鏈脂肪酸的含量增加進而發揮降糖作用[25]。

自古黃連就是一味治療消渴病的良藥。Zhang等[26]研究認為黃連素可能通過調節MAPK和GnRh-GLP-1通路來改變回腸局部的基因表達，從而上調GLP-1的表達水平。Zhong等[27]研究發現黃連素能夠激活磷酸二酯酶，加速細胞內cAMP降解，從而下調環磷腺苷效應原件結合蛋白磷酸化和下游糖異生基因的表達來阻斷肝胰高血糖素通路，達到降糖的效果。

虎杖藥用歷史悠久，具有清熱解毒、利濕退黃等功效。有研究發現，虎杖提取物能改善T2DM大鼠的糖脂代謝和IR情況[28]。鄭曉媛等[29]研究了虎杖總提取物和不同組分對α-糖苷酶活性的影響，發現虎杖總提取物及30%醇洗脫物能顯著抑制α-糖苷酶活性。另外，虎杖化學成分虎杖苷屬于O-芳基糖苷化合物，與現有研究較多的一類鈉-葡萄糖同向轉運蛋白-2(sodium-glucosecotransporter 2，SGLT2)抑制劑結構相似，O-芳基糖苷類抑制劑通過與轉運蛋白的葡萄糖結合端競爭性結合，阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收，從而增加尿葡萄糖的排泄，達到降糖減重的目的。有研究發現，虎杖苷及其衍生物在體外實驗中能較好地抑制SGLT2活性[30]。

綜上所述，清熱祛濕類中藥可通過改善IR、抑制糖異生、促進糖原生成、延緩糖類吸收、促進胰島素分泌和保護胰島β細胞等來發揮治療作用。

四、展 望

目前，新診斷T2DM的濕熱證治已獲得眾多研究者的認同，在臨床當中也獲效顯著。將來還需借助現代科學技術進一步探究清熱祛濕中藥干預早期T2DM的機制，有助于提高中醫藥治療T2DM的臨床療效，可為清熱祛濕中藥在糖尿病方面的開發應用提供重要依據。