肌層浸潤性上尿路上皮癌患者術(shù)后生存因素分析及預(yù)后模型構(gòu)建

彭紅亮，蘭東陽，張學(xué)沖，楊 振，劉秉乾，武玉東

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南鄭州 450052)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)是指起源于腎盂和輸尿管的尿路上皮惡性腫瘤。上尿路尿路上皮癌在所有尿路上皮癌中的占比約為5%～10%[1-2]，但60%的患者在診斷時已浸潤至肌層[2]，目前對于非轉(zhuǎn)移性肌層浸潤性UTUC，根治性腎輸尿管切除術(shù)(radical nephroureterectomy,RNU)聯(lián)合膀胱袖狀切除術(shù)仍然是指南推薦的首要治療方式[3]，但是術(shù)后患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]，這嚴(yán)重影響患者的生存時間。盡管UTUC和膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma，BUC)在形態(tài)學(xué)及組織學(xué)有一定的相似性，但UTUC多數(shù)侵襲性更強，預(yù)后更差，無轉(zhuǎn)移間隔時間更短。UTUC原發(fā)腫瘤出現(xiàn)肌層浸潤往往提示預(yù)后更差，是影響患者生存的重要危險因素[5]。所以，本研究旨在探索肌層浸潤性UTUC患者術(shù)后腫瘤特異性生存率(cancer specific survival,CSS)的獨立預(yù)測因素，并繪制術(shù)后多因素生存概率列線圖以評估患者生存風(fēng)險及概率，為上尿路上皮癌患者實施個體化診療方案及干預(yù)措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源通過美國國立癌癥研究所建立的SEER (the surveillance，epidemiology and end results,SEER)數(shù)據(jù)庫獲得研究資料，SEER數(shù)據(jù)庫收集了大約30%美國癌癥患者的診斷、治療及生存數(shù)據(jù)。本研究利用SEER*Stat軟件(version8.3.9)檢索收集到30 214例上尿路上皮癌病例信息(其中腎盂癌18 803例，輸尿管癌11 411例)。每個病例的信息包括診斷年齡、種族、性別、婚姻狀態(tài)、腫瘤原發(fā)部位及腫瘤最大徑、病理學(xué)組織類型和分級、確診方法、美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第7版臨床分期、手術(shù)方式、淋巴結(jié)活檢情況、有無放化療、生存時間及狀態(tài)等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)病例納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①病例信息完整，排除信息模糊或缺失的病例；②病理組織學(xué)類型為ICD-0-3編碼系統(tǒng)中的8120/3、8122/3、8130/3、8131/3(分別對應(yīng)移行細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞移行細(xì)胞癌、乳頭狀移行細(xì)胞癌、微乳頭狀移行細(xì)胞癌)；③原發(fā)腫瘤部位僅為單側(cè)；④確診腫瘤的性質(zhì)為病理學(xué)診斷方法；⑤采用第7版AJCC-TNM分期系統(tǒng)對病例進(jìn)行分期，僅納入T2、T3、T4期病例；⑥手術(shù)方法均為RNU聯(lián)合膀胱袖狀切除術(shù)，淋巴結(jié)活檢及數(shù)目確定；⑦死亡原因為UTUC，其他原因?qū)е滤劳龅牟±懦Ｆ渲袑奈椿椤㈦x婚、喪偶及分居的患者定義為無配偶狀態(tài)，陽性淋巴結(jié)比值(lymph node ratio,LNR)由術(shù)中陽性淋巴結(jié)數(shù)目/淋巴結(jié)活檢數(shù)目計算得到。診斷年齡和腫瘤最大徑基于樣本等百分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)換為分類變量處理；LNR根據(jù)是否淋巴結(jié)活檢及LNR中位數(shù)轉(zhuǎn)換為分類變量處理。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理利用SPSS軟件(version 25.0)及R語言軟件(version 4.0.5)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)處理分析。采用Kaplan-Meier法計算出中位生存時間和1、2、3、5年的CSS,先單因素分析并用Log-rank法檢驗組間生存率的差異；將有意義的單因素納入多因素分析，運用R語言軟件多因素逐步回歸方法分析以確定CSS的獨立預(yù)測因素；逐步回歸過程中計算每一個預(yù)測因素的信息準(zhǔn)則值(akaike information criterion,AIC),AIC值越小代表模型效果越好，此時模型在簡潔性和精確性方面取得平衡。使用R語言分析并繪出列線圖，計算C指數(shù)和NRI值評估模型區(qū)分度，繪制模型校準(zhǔn)圖(Calibration plot)、決策曲線(decision curve analysis，DCA)及決策樹模型，評價模型臨床有效性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料經(jīng)過篩選本次研究共納入988例患者的臨床資料，T1期以上UTUC患者(腎盂癌698例，輸尿管癌290例)，在隨訪截止時存活和死亡的病例數(shù)分別為586例和402例；所有的患者均接受了根治性RNU聯(lián)合膀胱袖狀切除術(shù)；中位年齡為72歲，范圍為34～95歲，中位腫瘤最大徑為38 mm，范圍為2～270 mm，T2分期患者238例，T3期患者646例，T4期患者104例；M0期患者933例，M1期患者55例。總樣本的中位生存時間為51.44個月，1、2、3、5年CSS分別為82.3%、66.5%、60.3%、50.0%。

2.2 預(yù)后因素篩選通過Kaplan-Meier法分析變量并用Log-rank法檢驗組間生存率的差異，我們得到診斷年齡、性別、原發(fā)部位、組織學(xué)類型、病理分級、AJCC分期、T分期、N分期、M分期、放療、LNR及腫瘤大小均與患者生存率存在相關(guān)性(P<0.05),見表1、2。R語言多因素分析可得與患者生存率相關(guān)的預(yù)測因素有診斷年齡、原發(fā)部位、T分期、M分期、腫瘤最大徑及LNR，由AIC值計算公式可知模型復(fù)雜度越小的模型越優(yōu)，且去除LNR因素對AIC值的增加影響甚微，故篩選出診斷年齡、原發(fā)部位、T分期、M分期、腫瘤最大徑5個變量用于構(gòu)建模型，通過驗證，各變量之間不存在多重共線性現(xiàn)象。

表1 UTUC患者術(shù)后生存率與臨床參數(shù)的Kaplan-Meier單因素分析

2.3 Nomogram模型的構(gòu)建與驗證利用R語言構(gòu)建肌層浸潤性UTUC患者預(yù)后1、2、3、5年生存率的Nomogram模型(圖1)，將每個預(yù)測因素對應(yīng)的分?jǐn)?shù)相加即可得到總分?jǐn)?shù)及相應(yīng)生存概率。新構(gòu)建模型的C指數(shù)為0.726，TNM分期模型C指數(shù)為0.661，C指數(shù)越接近1說明模型預(yù)測能力越好；NRI值也提示新模型預(yù)測能力相較于TNM分期模型有較大的提升，其NRI值如表3所示。此外，繪制出新模型的1、2、3、5年的校準(zhǔn)圖均直觀顯示預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果具有較好的一致性(如圖2)。

表3 Nomogram模型相較于TNM分期模型的NRI值及其95%CI

圖1 UTUC患者術(shù)后1、2、3、5年CSS預(yù)測的列線圖

2.4 Nomogram模型的臨床獲益分析在評價新模型的區(qū)分度后，研究組進(jìn)一步評估新模型在臨床實踐中是否能使患者受益，DCA曲線可以評估患者的凈獲益率(圖3)，新模型相較于TNM分期模型能使患者受益更多。

2.5 UTUC患者預(yù)后生存決策樹模型構(gòu)建同時研究組繪制出列線圖的決策樹模型，更直觀的顯示出各風(fēng)險因素對患者生存影響的重要性(圖4)；決策樹模型第1級節(jié)點是T分期，第2級節(jié)點是M分期，第3級節(jié)點是診斷年齡，第4級節(jié)點是腫瘤最大徑，第5級節(jié)點是腫瘤位置，并且繪制了相應(yīng)的生存曲線，以便于直觀地做出對比及分析。

表2 UTUC患者術(shù)后生存率與臨床病理的Kaplan-Meier單因素分析

A、B、C、D：分別代表1、2、3、5年校準(zhǔn)圖，灰色實線表示模型預(yù)測的生存結(jié)果與實際生存結(jié)果完全一致的理想情形，黑色實線表示模型的實際預(yù)測性能 bootstrap=200。n：樣本總數(shù)，d：結(jié)局(死亡)人數(shù)，p：校準(zhǔn)曲線擬合概率。

A、B、C、D：分別代表1、2、3、5年列線圖與TNM分期系統(tǒng)的DCA曲線。

圖4 UTUC患者術(shù)后預(yù)后風(fēng)險因素決策樹模型

3 討 論

UTUC是一種相對少見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，約占所有尿路上皮癌的5%～10%，在過去的幾十年里，其生存率沒有顯著的提高[6]，目前AJCC-TNM分期系統(tǒng)為UTUC患者臨床治療及預(yù)后風(fēng)險評估應(yīng)用最廣泛的系統(tǒng)，然而在相同分期情況下患者的預(yù)后生存狀況仍有較大差異，這就表明還有其他因素在影響患者的生存狀況。然而臨床病理因素繁多，不可能全部納入，我們首先對可能影響患者預(yù)后的風(fēng)險因素進(jìn)行了篩選，去除對模型影響較小的風(fēng)險因素，保留對預(yù)后影響較大的5個因素進(jìn)行模型構(gòu)建，既保證了模型的精確性又減少了復(fù)雜性，力求簡單而精確預(yù)測患者預(yù)后生存狀況。多項既往關(guān)于UTUC患者預(yù)后的研究表明，將多個臨床因素整合為列線圖模型能較好的預(yù)測患者的生存狀態(tài)，較單純的TNM分期具有更精確的預(yù)測能力[7]，并能在臨床診療過程中提供預(yù)后生存風(fēng)險評估和決策參考[8]。

通過研究發(fā)現(xiàn)診斷時年齡大小與預(yù)后生存比率成反比，這與WOODFORD等[9]的研究結(jié)果相一致,歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology，EAU)指南也明確指出患者在行RNU時年齡越大，CSS就越低[2]，列線圖中年齡大于76歲患者的得分更高，預(yù)示著其CSS更低，這可能與高齡患者的免疫力下降和身體機能狀態(tài)弱有關(guān)。在既往的很多臨床研究中都表明腫瘤最大徑與患者預(yù)后生存相關(guān)，刑云超等[10]發(fā)現(xiàn)腫瘤長徑大于5 cm與術(shù)后CSS呈獨立相關(guān)，PIERAS等[11]觀察到腫瘤直徑>4 cm的患者發(fā)生膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高，MILENKOVIC-PETRONIC等[12]發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與UTUC的生物侵襲性特征相關(guān)，如腫瘤分期、分級和淋巴血管侵襲，并且EAU和中國臨床腫瘤學(xué)會在關(guān)于UTUC診療指南中都明確將腫瘤直徑≥2 cm列為UTUC高危風(fēng)險因素[2-3]。本研究結(jié)果也表明腫瘤最大徑大于48 mm時預(yù)示更差的預(yù)后生存，可能導(dǎo)致腎積水繼而引發(fā)腎功能不全。有關(guān)腫瘤定位和預(yù)后的研究表明，輸尿管腫瘤的預(yù)后比腎盂腫瘤差，周圍的腎實質(zhì)和腎臟脂肪組織是腎盂癌擴散的壁壘，但輸尿管周圍有一層薄薄的外膜，其中包含廣泛的血管和淋巴管叢，更易受到腫瘤侵襲[13-14]。而且袁易初等[15]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤為平坦?fàn)钚螒B(tài)比乳頭狀形態(tài)具有更高惡性程度和侵襲性，而平坦?fàn)钅[瘤多見于輸尿管，乳頭狀腫瘤多見于腎盂，另外輸尿管腫瘤也是UTUC術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨立危險因素[16]，本次研究結(jié)果與這些結(jié)論相契合。列線圖模型既引入了3個新的臨床因素，同時又保留了T分期和M分期，說明TNM分期在預(yù)測患者預(yù)后生存依然處于重要地位，列線圖模型在原有TNM分期系統(tǒng)上進(jìn)一步提高了預(yù)測的精確性， C指數(shù)分別為0.726 和0.661，NRI值也分別有很大程度的提升；通過列線圖模型能更好預(yù)測患者預(yù)后生存率，并且其校準(zhǔn)圖顯示預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果具有良好的一致性，DCA曲線也提示相較TNM分期，患者在診療過程中能受益更多，繪制的決策樹模型展示了不同預(yù)后因素下的生存曲線圖，可為臨床診療決策提供參考。

本研究尚存在一些不足，首先本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)篩選方面會出現(xiàn)一定程度的偏倚，致放化療因素、N分期、病理組織類型和分級等因素對患者預(yù)后影響較小。放化療患者腫瘤分期較晚及病情已經(jīng)發(fā)生進(jìn)展，故預(yù)后更差，生存時間更短；既往研究也表明病理組織類型中的微乳頭成分提示患者預(yù)后生存較差[17-18]，病理學(xué)分級信息與目前常用的分級系統(tǒng)不同，故不再討論；另外本研究的局限性之一是并非所有患者都接受了局部或擴展淋巴結(jié)清掃術(shù),盡管有相關(guān)研究表明陽性淋巴結(jié)數(shù)目與UTUC腫瘤特異性死亡率獨立相關(guān)[19]，越來越多的研究對腫瘤分期T2及以上的患者行RNU聯(lián)合LND的價值持肯定態(tài)度[20]，但相關(guān)指南并未給出明確方案，期待進(jìn)一步相關(guān)的研究結(jié)果，故本研究未將LNR因素納入預(yù)后風(fēng)險預(yù)測模型。盡管本研究證實新模型的預(yù)測能力比TNM系統(tǒng)有顯著提升，仍然需要大量臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證和改進(jìn)。目前越來越多的研究和診療指南將臨床病理高危因素用于評估UTUC患者的預(yù)后，AJCC-TNM分期系統(tǒng)在過去的幾十年是臨床常用的預(yù)后評估體系，但隨著臨床研究的深入，證實某些臨床病理因素對UTUC患者的預(yù)后同等重要，以后的臨床研究將會越來越重視患者的個體化特征，為醫(yī)患雙方提供更多參考和益處。