帕金森病合并高血壓病患者認知功能障礙進展及其與皮層下微結構損害的關系研究

尋衛權 王庫良 陽洪 盧韜

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是常見的神經退行性疾病之一［1］。PD 患者合并高血壓病(High blood pressure,HBP)的比例高達30%［2］,高于同齡健康人群［3］,在帕金森病癡呆 (Parkinson's disease dementia,PDD)患者中更是高達47.1%［4］。已有研究發現HBP是PD 患者運動和認知功能進展的危險因素,但具體機制未明［5,6］。臨床上對HBP 對PD 患者的影響未十分重視,僅分別針對兩類疾病單獨治療［6］,未能改善HBP 對PD 預后的影響。因此,闡明PD-HBP 患者認知障礙進展的病理機制,可為PD 進展的防治策略提供新的研究思路,對改善患者預后、提高患者生活質量和減輕社會負擔具有重要意義［6,7］。本研究擬建立PD 患者的研究隊列,結合影像-認知功能量表動態分析PDHBP 患者認知障礙進展與皮層下微結構損害的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2021 年1～6 月就診于本院神經內科的門診或住院的40 例PD 患者為研究對象,剔除因未進行MRI 掃描或掃描影像質量差患者3 例,最終37 例患者納入研究,根據是否合并HBP 分為PD-HBP組(11 例)及PD-NHBP 組(26 例)。納入標準：①所有患者均符合英國腦庫1988 年提出的原發性PD 診斷標準；②年齡45～80 歲,性別不限；③右利手。排除標準：①繼發性帕金森綜合征；②帕金森疊加綜合征；③有精神分裂癥或者抑郁史；④存在嚴重心肝腎功能不全的患者；⑤既往有腦深部刺激術或伽馬刀治療史的原發性PD 患者；⑥由于各種原因無法配合完成磁共振檢查患者。本研究所有患者均在詳細告知實驗目的、實驗內容、實驗過程以及相關風險后的情況下自愿參加本研究,并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 在患者知情的情況下收集其一般資料與臨床特征,如姓名、年齡、性別、民族、受教育程度、起病時間、高血壓病史、糖尿病病史、卒中史、吸煙史、病程時長及認知功能評分等信息。

1.2.2認知功能評估 在基線時及入組后第12 個月,由臨床神經心理專科醫師使用簡易智力狀態檢查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)進行整體認知功能的評估,在隨訪1 年時出現認知功能障礙下降則定義為認知障礙進展。

1.2.3MRI 掃描和分析 對納入的所有患者基線時利用MRI 獲取影像資料數據。其掃描參數如下：重復時間(TR)=2000 ms,回波時間(TE)=18 ms,翻轉角=12,層數=160,層厚=1.0 mm,矩陣大小=230×207。彌散峰度成像(DKI)參數如下：TR=2974 ms,TE=89.42 ms,翻轉角=90,層數=66,層厚=2.0 mm,矩陣大小=212×333,視野=224×224,b=0、1000、2000 s/mm2,方向數=64(b=1000 s/mm2)、64(b=1000 s/mm2)。由兩位放射科主治級別以上醫師對所有受試者的掃描圖形進行評定,剔除不合格圖像(頭動、金屬偽影),進行血管周圍間隙擴大(enlarge perivascular spaces,EPVS)的影像學評估。符合以下表現即確定為EPVS：MRI 圖像上信號強度稍高于腦脊液或與接近腦脊液信號,邊界清晰,與穿通血管的走行一致；無占位效應；根據成像層面不同呈橢圓形、圓形或線形；增強無強化。根據EPVS 的定義標記腦內各EPVS 的部位。獲得的多序列腦圖譜的掩模,對不同部位的EPVS 進行定位。對全腦EPVS 數目和體積大小進行分析。使用FSL(v6.0.1)對DKI 原始數據進行包括頭動校正、渦流校正的預處理,使用Diffusion Kurtosis Estimator 分析預處理后的數據得到軸向峰度(axial kurtosis,AK)、徑向峰度(radial kurtosis,RK)、平均峰度(mean kurtosis,MK)、峰度部分各向異性(kurtosis fractional anisotropy,Kfa)及軸向彌散(axial diffusion,AD)、徑向彌散(radial diffusion,RD)、部分各向異性(fractional anisotropy,FA)和平均彌散(mean diffusion,MD)圖像。兩位神經內科醫師在DKI 圖像上手動勾畫對尾狀核、殼核、蒼白球和黑質的掩模；當存在分歧的時候兩者協商解決。使用上述勾畫的掩模提取雙側尾狀核、殼核、蒼白球和黑質的AK、RK、MK、Kfa、AD、RD、FA、MD 值。

1.3統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；不服從正態分布的計量資料以［M(P25,P75)］表示,采用秩和檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組一般資料與臨床特征比較 兩組年齡、男性占比、教育程度、病程、基線時MMSE 與MoCA 評分、隨訪1 年后MMSE 評分及合并高血脂、糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發作(TIA)史、心臟病史、吸煙史占比比較,差異無統計學差異(P＞0.05)。隨訪1 年后,PDHBP 組患者MoCA 評分低于PD-NHBP 組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料與臨床特征比較［ ,n(%),M(P25,P75)］

表1 兩組一般資料與臨床特征比較［ ,n(%),M(P25,P75)］

注：與PD-NHBP 組比較,aP＜0.05

2.2兩組EPVS 特征比較 兩組患者EPVS 的MRI 表現見圖1。PD-HBP 組患者全腦的中位EPVS 數量多于PD-NHBP 組,直徑大于PD-NHBP 組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。兩組患者皮層下白質的中位EPVS 數量比較差異無統計學意義(P＞0.05)；PD-HBP 組患者基底節區和中腦的中位EPVS 數量多于PD-NHBP 組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組EPVS 特征比較［M(P25,P75),］

表2 兩組EPVS 特征比較［M(P25,P75),］

注：與PD-NHBP 組比較,aP＜0.05

圖1 兩組患者EPVS 的MRI 表現

2.3兩組患者基底節和中腦微結構比較 兩組患者基底節和中腦微結構的DKI 圖像見圖2。兩組患者雙側黑質、殼核、蒼白球和尾狀核的AK、RK、Kfa、AD、RD、FA 和MD 值比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見圖2。PD-HBP 組雙側黑質、殼核、蒼白球、尾狀核的MK 值均高于PD-NHBP 組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見圖3。

圖2 兩組患者基底節和中腦微結構的DKI 圖像

圖3 兩組患者基底節和中腦微結構的MK 值注：與PD-NHBP 組比較,aP＜0.05

3 討論

本研究通過對PD 患者有無合并HBP 進行分析,發現兩組年齡、男性占比、教育程度、病程、基線時MMSE 與MoCA 評分、隨訪1 年后MMSE 評分及合并高血脂、糖尿病、卒中/TIA 史、心臟病史、吸煙史占比比較,差異無統計學差異(P＞0.05)。隨訪1 年后,PD-HBP 組患者MoCA 評分低于PD-NHBP 組,差異有統計學意義(P＜0.05)。通過對兩組EPVS 的數量和大小進行統計發現,PD-HBP 組患者全腦的中位EPVS 數量多于PD-NHBP 組,直徑大于PD-NHBP 組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。PD-HBP 組患者基底節區和中腦的中位EPVS 數量多于PD-NHBP 組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。進一步使用DKI 磁共振掃描分析發現：PD-HBP 組雙側黑質、殼核、蒼白球、尾狀核的MK 值高于PD-NHBP 組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。提示上述腦區(雙側黑質、殼核、蒼白球、尾狀核)微結構損害更嚴重。

與PD-NHBP 組相比,在基線時PD-HBP 組患者腦內特別是中腦和基底節區EPVS 的數量更多、體積更大。EPVS 作為腦小血管病重要的亞型之一,是其他腦小血管病的MRI 標記［8-11］,同時也是腦類淋巴系統功能障礙的影像標記［12-15］,與血管性認知障礙［11］和神經變性疾病如阿爾茨海默病認知障礙［12］均密切相關,且其擴大程度與疾病嚴重程度相關［12］。本研究中結果發現基線時PD-HBP 組中MMSE 與MoCA 評分評分雖與PD-NHBP 組相比無差異,但存在雙側黑質、殼核、蒼白球更嚴重的微結構損害。隨訪1 年后PD-HBP 組患者的MoCA 評分更低。有研究進一步對PD-HBP 患者的EPVS 和認知功能做了相關性分析,結果提示EPVS 直徑與PD-HBP 患者基線時MoCA 評分、畫鐘試驗呈負相關(r=-0.808,r=-0.605,P＜0.05),推測主要是HBP 作為基底節區EPVS 最主要的血管危險因素［10］,而基底節區的EPVS 引起皮層-基底節區的傳出特別是執行功能相關神經纖維,從而導致認知障礙的進展［16-20］。

本研究存在一些不足：首先是樣本量相對較小,未來的研究需進一步擴大研究樣本量；其次是未能對其具體機制進一步闡述。本研究發現合并HBP 的PD患者表現出比無合并HBP 患者更明顯的微結構損害,反映在疾病早期即存在亞臨床腦損害,尤其是基底節、海馬、紋狀體,可能參與PD 合并HBP 認知障礙進展的病理生理機制。