CD71+紅細胞與新生兒感染的發病機制的關系

劉歡 付中秋

新生兒很容易受到感染,這可能會導致長期的發育障礙甚至死亡[1-2]。這種易感性部分原因是由于子宮內的庇護環境向外界迅速過渡，導致新生兒免疫系統暴露于病原體中[1]。這一時期的關鍵因Th2偏斜的適應性免疫而惡化[3-4]和對母體抗體[5]的依賴，導致依賴于先天免疫機制的保護[6-7]。然而，新生兒先天性免疫細胞如中性粒細胞[8-11]、核細胞[12-13]和樹突細胞[14]的反應也受到抑制，與成人細胞相比。這種免疫抑制狀態具有缺陷，如易使新生兒受到嚴重感染和對接種疫苗的反應減弱[2,15]。特別是，早產新生兒感染的危險性高于足月新生兒，因為在早期孕期觀察到嚴重的免疫抑制狀態[16]，新生兒免疫抑制歸因于有核紅細胞[17-19]，這種細胞在小鼠體內擴張并持續存在于整個妊娠期[18]，有核紅細胞在整個新生期保持循環并隨著年齡增長而減少[19-20]，有核紅細胞表達紅細胞標志血型糖蛋白A(或CD235a)[19-22]以及轉鐵蛋白受體CD71，這是一種在轉化為成熟紅細胞時失去的抗原[23]，CD71+紅細胞是新生兒免疫系統發揮免疫抑制的部分原因[20]。

有核紅細胞即未成熟的幼稚紅細胞，很少出現在健康兒童、青少年和成年人的血液循環中，然而在新生兒中常可見到，它是網織紅細胞及成熟紅細胞的前體，在孕晚期胎兒和新生兒骨髓中產生并儲存，且在新生兒脾臟和臍帶血中含量較高[24]。除了運輸氧氣和二氧化碳之外，還具有多種免疫學功能[25]，在人體內可標記為CD71+CD235a+[20]。有文獻報道指出，大約95%的有核紅細胞有CD71+紅細胞的表達[1]。CD71即轉鐵蛋白受體[26]是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，是由兩個同源二聚體(180kDa)的亞基通過兩條二硫鍵交聯而成，每個單體(含760個氨基酸，分子量為90-95kDa)包含一個大的胞外C端區域(含671個氨基酸)，一個單跨膜區域(含28氨基酸)及一個短的 N端區域(含61個氨基酸)。C端區域是一個外功能區，它包含轉鐵蛋白的結合位點。外功能區包含3個N-糖基化位點及一個O-糖基化位點，這些位點的糖基化作用是轉鐵蛋白受體功能所必需的[27]。

一、CD71+紅細胞的免疫抑制及免疫調節作用

1979年研究者們首次提出了小鼠脾臟的有核紅細胞可以介導免疫抑制的概念[17]。體內抗體介導的初始免疫及二次免疫被有核紅細胞抑制[28]。最近報道，合并感染的新生兒臍帶血中有核紅細胞數量升高，提示有核紅細胞具有免疫抑制特性并加重新生兒感染[29]，并且在實驗中已得到證實，在新生小鼠除去CD71+紅細胞，或者隨著新生兒生后生長發育CD71+細胞數目的減少，均與其免疫抑制效應的丟失和在圍生期抵抗李斯特菌和大腸桿菌的能力的保存呈平行關系[20]。研究發現，早期敗血癥新生兒血中有核紅細胞計數明顯升高，且與炎癥相關因子IL-6 呈正相關，推測有核紅細胞可以作為直接反映炎癥的標志物[30]。IL-6是一種前炎癥細胞因子，參與炎癥損傷的過程。IL-6可以抑制中性粒細胞的遷移，這種極化有利于維持Th1/Th2細胞的平衡。有研究指出新生小鼠脾臟中有核紅細胞和激活的CD4+T細胞的相互作用可以促進IL-6的產生，并且有助于CD4+T細胞內的IL-4的上調，從而調節CD4+T細胞向Th2細胞的分化[19]；而Th2細胞因子可以通過抑制Toll樣受體(TLR)在人類腸道上皮細胞的表達和功能，抑制免疫反應向Th1傾斜而引起的過度炎癥反應(如新生兒壞死性小腸結腸炎)。關于人臍帶血的研究還提出，在有核紅細胞存在的條件下,單核細胞產生的IL-10增加，并且推測IL-10可以發揮抑制促炎細胞因子的產生，并且可以抑制白細胞的趨化作用及促炎因子的活性[31]。以上表明有核紅細胞可通過促進IL-10 的產生從而發揮免疫抑制作用。精氨酸的消除也是有核紅細胞的免疫抑制機制之一。最近有研究證實有核紅細胞能夠高表達精氨酸酶-2來抑制免疫細胞的活化，這也是當發生感染時發生免疫抑制的常見機制。有核紅細胞在新生兒固有免疫及適應性免疫中均發揮重要作用。

二、CD71+紅細胞對固有免疫系統的影響

新生兒主要通過固有免疫系統抵御病原微生物入侵[1]。新生兒在出生后第1天外周血中有核紅細胞檢出率最高，隨著日齡增加其數量逐漸減少。一般生后21 d降到成人水平。有報道指出來源于新生小鼠的有核紅細胞能分泌如IL-1a、IL-1β、IL-4、IL-6以及GM-CSF等大量mRNA細胞因子[32]，相似研究顯示從人骨髓分離出的有核紅細胞也能產生多種因子，如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-a、TGF-β以及IL-10[33]。有核紅細胞通過誘導細胞因子的釋放，可刺激免疫系統，由此可見，有核紅細胞可通過調節這些細胞因子的產生參與新生兒固有免疫反應。

三、CD71+紅細胞對適應性免疫的影響

適應性免疫包含抗體介導的體液免疫和細胞免疫。子宮內胎兒很少接觸抗原，進而使適應性免疫的發育受到抑制。有研究發現有核紅細胞在老鼠和人體內都能通過抑制B細胞增殖和分泌、抑制細胞毒性T細胞增殖以及促進調節性T細胞的分化來發揮免疫負性調控的作用，從而抑制機體的適應性免疫反應[34]。因此，將有核紅細胞定義為紅系免疫抑制細胞(ESC)。Mitasov等[35]也報道在小鼠體內有核紅細胞可以抑制B細胞的增殖，同時抑制漿細胞和記憶性B細胞IgM、IgG的分泌。這些研究提示有核紅細胞可以抑制機體的適應性免疫反應，包含體液免疫和細胞免疫。

四、CD71+紅細胞抑制細胞通過精氨酸酶-2和PDL-1促進胎兒耐受

懷孕是一個免疫耐受之旅。胎兒與其母親抗原性不同，具有免疫排斥的風險。懷孕期間的免疫反應，都傾向于防止可能導致流產或早產的潛在破壞性免疫反應[1]。最近研究表明，胎兒能免于母體免疫排斥反應，在母體內耐受，是由于CD71+紅細胞抑制細胞通過精氨酸酶-2[36]對胎兒樹突細胞(DC)進行免疫抑制和耐受。這項研究提出，胎兒樹突細胞通過對L-精氨酸水平的調節從而抑制TNF-α的產生，因為TNF-α水平的升高與自發性流產，妊娠糖尿病患者和壞死性小腸結腸炎有關[36]。有研究證明，CD71+類紅細胞在人和小鼠的胎兒母胎界面和妊娠期外周擴展。這些細胞表現出免疫抑制特性，并且它們的豐度與Th2偏態免疫應答相關，除了它們在體外抑制促炎癥反應的功能外，母體CD71+紅細胞還抑制了攻擊胎兒的同種異體反應，通過精氨酸酶-2活性和PD-1/程序化死亡配體降低了TNF-α和IFN-g產生-1(PDL-1)的作用，由于胎兒的免疫排斥，CD71+紅細胞的的消耗導致妊娠的失敗。類似地，胎兒肝臟CD71+紅細胞顯示出免疫抑制活性。

總之，CD71+紅系細胞在異體妊娠期間擴增，具有免疫抑制特性，并且對維持成功的妊娠結果很重要。宮內對胎兒有利的免疫抑制狀態，使新生兒更容易發生嚴重感染，特別是細胞內病原菌感染。

五、小結與展望

新生兒容易感染是因為CD71+紅細胞抑制了新生兒的免疫反應。近年來的研究強調CD71+紅細胞在抑制免疫系統對抗感染和系統發育中所起的關鍵作用。目前，需要進一步研究 CD71+紅細胞利和弊兩方面的作用，讓這成為一種可行的治療手段。正在進行的研究闡明了CD71+紅細胞對于新生兒免疫作用，對維持成功的妊娠的作用，并推測其有助于預防新生兒壞死性小腸結腸炎等。CD71+紅細胞在新生兒血液中相對較常見，因此，CD71+紅細胞指標可以為新生兒疾病診斷及病情評估提供一定的參考，對新生兒感染等疾病可能有診斷和預測作用，并進行早期治療，以改善新生兒疾病的不良結局，CD71+紅細胞指標檢測甚至可能優于血液學、超聲檢查等診斷方法。然而，不能僅僅依靠這一指標，因為目前關于CD71+紅細胞參與新生兒發病機制的具體過程還需要進一步研究。未來還需要更多的研究了解新生兒感染的發病機制，為新生兒感染的診斷甚至治療提供新的方向。