妊娠期糖尿病早期預(yù)測(cè)研究進(jìn)展

曲·啟明 魏瑗

妊娠期間的糖尿病有兩種情況,一種為孕前糖尿病(pregestational diabetes mellitus,PGDM)的基礎(chǔ)上合并妊娠,又稱糖尿病合并妊娠；另一種為妊娠前糖代謝正常,妊娠期才出現(xiàn)的血糖異常,稱為妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM),孕期90%以上為GDM[1]。華人屬于GDM發(fā)病率較高的種族,中國(guó) GDM 的發(fā)病率達(dá) 17.5%～18.9%,明顯超過世界平均水平[2]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，全球約有1/6的新生兒受到高血糖的影響[3]。GDM與孕婦的不良健康結(jié)局相關(guān),如妊娠高血壓和子癇前期、剖宮產(chǎn),新生兒結(jié)局包括高胰島素血癥、巨大兒、肩難產(chǎn)、低血糖以及日后肥胖及2型糖尿病。母親的影響包括進(jìn)展到2型糖尿病,約17%～63%的GDM病史的婦女在分娩后發(fā)展為2型糖尿病[1]。如何早期預(yù)測(cè)GDM一直是產(chǎn)科關(guān)注的熱點(diǎn),本文對(duì)于GDM早期預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、妊娠期血糖代謝的特點(diǎn)

正常妊娠的血糖代謝與非妊娠相比,主要表現(xiàn)為空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)偏低,而餐后血糖偏高。孕期產(chǎn)婦循環(huán)血容量增加,胰島素對(duì)空腹時(shí)葡萄糖清除能力增強(qiáng),因此妊娠期FPG偏低。Mills等[4]的一項(xiàng)包括361名健康孕婦的研究,表明隨著孕周的增加,FPG在孕10～20周時(shí)呈下降趨勢(shì)。同時(shí)孕期存在多種胰島素抵抗因素,使得胰島素活性下降；而且在孕酮的作用下,胃腸道平滑肌細(xì)胞松弛,且張力減弱,胃排空及食物在腸道停留的時(shí)間延長(zhǎng),導(dǎo)致進(jìn)食后的血糖峰值偏高且恢復(fù)延遲[1-5]。正常妊娠期間,最主要的代謝變化是對(duì)抗胰島素分解葡萄糖的作用增加,以及對(duì)胰島素敏感度下降,尤其是妊娠晚期,對(duì)胰島素的敏感度可下降45%～70%,這明顯低于非孕期。妊娠期對(duì)抗胰島素作用增強(qiáng)的因素,主要系來(lái)自胎盤分泌的對(duì)抗胰島素的激素。根據(jù)它們對(duì)抗胰島素作用的強(qiáng)弱,其由強(qiáng)至弱的激素依次為腎上腺皮質(zhì)激素、孕酮、胎盤泌乳素、催乳素和雌激素[6]。

二、早孕期血清學(xué)檢查預(yù)測(cè)GDM

1.空腹血糖：Zhu等[7]總結(jié)了13家醫(yī)院17 181例孕婦中早孕期FPG對(duì)GDM預(yù)測(cè)價(jià)值,研究顯示，早孕期FPG分別為5.10～5.59 mmol/L、5.60～6.09 mmol/L、6.10～6.99 mmol/L,其中晚孕期發(fā)展診斷為GDM比例分別為37.0%、52.7%、66.2%。有其他單中心回顧性研究早孕期空腹血糖學(xué)者認(rèn)為,早孕期空腹血糖對(duì)GDM有一定預(yù)測(cè)作用,但在預(yù)測(cè)值上不盡相同。李楠等[8]對(duì)2 111人進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì),認(rèn)為FPG>4.75 mmol/L其晚孕期發(fā)生GDM風(fēng)險(xiǎn)增高。王晨等[9]總結(jié)了3 233例孕婦,根據(jù)年齡、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病家族史,將人群分為具有GDM危險(xiǎn)因素組及無(wú)GDM危險(xiǎn)因素組,具有GDM危險(xiǎn)因素組FPG預(yù)測(cè)值為4.75 mmol/L,低于無(wú)GDM危險(xiǎn)因素組5.25 mmol/L。因此，單純的早孕期空腹血糖可篩查孕前空腹血糖高的糖尿病合并妊娠患者,但未考慮其他高危因素,因此,早孕期僅靠FPG來(lái)預(yù)測(cè)GDM有一定的局限性。

2.糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)：HbA1c是血液中的血紅蛋白與葡萄糖結(jié)合發(fā)生非酶促反應(yīng)的產(chǎn)物,可反映檢測(cè)者近2～3個(gè)月血糖情況。相比較FGB，HbA1c無(wú)需空腹。因此許多研究人員對(duì)早孕期HbA1c與GDM關(guān)系進(jìn)行研究。費(fèi)曉萍?xì)w納總結(jié)了153例患者多項(xiàng)早孕期檢查,認(rèn)為HbA1c曲線下面積在 0.729,當(dāng)其最佳界值在 5.05%時(shí),其靈敏度 71.8%,特異性 66.7%,對(duì) GDM 的預(yù)測(cè)有很大的意義[10]。但David等[11]研究了1 631名患者，發(fā)現(xiàn)HbA1c無(wú)法在早孕期診斷GDM,但對(duì)人群可有一個(gè)分流作用,HbA1c<4.8%的人群陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)97%,可以排除患GDM 的人群。孕期補(bǔ)充的復(fù)合維生素中,維生素 C 是最常見的成分,有研究顯示維生素 C 會(huì)抑制糖基化,使 HbA1c水平下降,又可能導(dǎo)致對(duì)孕期血糖水平的低估[12]。因此,關(guān)于HbA1c根據(jù)不同的調(diào)查人群可發(fā)現(xiàn)不同的結(jié)果,仍需要多中心大樣本量的研究來(lái)進(jìn)一步檢驗(yàn)早孕期HbA1c對(duì)GDM的預(yù)測(cè)能力。

3.糖化白蛋白(glycated Albumin,GA)：GA是葡萄糖與血清白蛋白發(fā)生的血清非酶促反應(yīng)的產(chǎn)物，可反映被檢測(cè)者近2～3周的血糖水平，與HbA1c相比，GA能更好的反映短期的血糖波動(dòng)且與餐后血糖的密切相關(guān)[13]。研究表明,妊娠不同時(shí)期GA的水平不同，即在中孕期明顯低于早孕期[14]。有學(xué)者認(rèn)為GA監(jiān)測(cè)近期血糖比HbA1c更敏感，所以應(yīng)該使用該指標(biāo)來(lái)監(jiān)測(cè)GDM患者血糖情況[15]。但也有研究認(rèn)為GA在正常組及妊娠期糖尿病組之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異[16]。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)GA與HbA1c二者的比值有一定的臨床參考價(jià)值,該比值在一定程度上可反映胰島功能、血糖偏移及餐后血糖水平狀態(tài),且與糖尿病病程呈正相關(guān)。GA/HbA1c比值越高，提示血糖控制越差，胰島功能受損，加速氧化應(yīng)激速度和內(nèi)皮功能受損的程度，與病情進(jìn)展有關(guān)[17]。但目前該指標(biāo)在GDM方面尚未見到相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

4.炎癥因子：近年來(lái)，認(rèn)為糖尿病病因的發(fā)展主要有炎癥因子參與，Hotamisligi[18]認(rèn)為肥胖、胰島素抵抗和T2DM 與慢性炎癥之間存在密切關(guān)系，推測(cè)炎癥可能是促進(jìn)胰島素抵抗和代謝紊亂的重要因素之一。考慮GDM與T2DM發(fā)病機(jī)制類似，因此，近年來(lái)，有較多研究者關(guān)注于GDM 與各炎性因子之間的關(guān)系。目前，關(guān)于早孕期炎癥因子預(yù)測(cè)GDM研究中有白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞、快速C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin,IL)等其他炎癥因子。Paranee等[19]認(rèn)為早孕期WBC計(jì)數(shù)與GDM相關(guān)，當(dāng)WBC≥9.3×109/L時(shí)，患GDM風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。趙麗麗等[20]也同樣發(fā)現(xiàn)在早孕期GDM人群中WBC計(jì)數(shù)為9.41×109/L，比非GDM人群(9.04×109/L)高。有研究顯示，在早孕期GDM患者中血清TNF-α有所升高，但超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)在GDM和非GDM患者中無(wú)明顯區(qū)別[21]。胰島素抵抗與多種炎癥指標(biāo)相關(guān)，如WBC、hs-CRP、TNF-a及IL-6等，在早孕期對(duì)GDM有一定的預(yù)測(cè)作用，但基于不同人群，各研究所得結(jié)論并不一致，同時(shí)其對(duì)GDM的預(yù)測(cè)作用大小也沒有統(tǒng)一指標(biāo)。

5.脂肪因子：脂肪組織(主要指白脂肪組織)不僅是能量?jī)?chǔ)存器官,更是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官。脂肪組織能夠合成和分泌多種與代謝相關(guān)的多肽類物質(zhì),即脂肪因子。脂肪因子可以直接影響機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，進(jìn)而影響糖脂代謝,導(dǎo)致代謝性疾病。脂肪組織能夠合成分泌多種脂肪因子,如脂聯(lián)素、瘦素、網(wǎng)膜素等,參與機(jī)體的代謝調(diào)控,與GDM的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[22]。2017年一項(xiàng)對(duì)2 590名孕婦在6周及14周分別進(jìn)行脂聯(lián)素及瘦素檢測(cè)的研究[23]，按照體重分成3組,結(jié)果表明,在各組中GDM產(chǎn)婦脂聯(lián)素均成低水平,而在BMI<35 kg/m2產(chǎn)婦中更顯著；瘦素在嚴(yán)重肥胖組中與GDM呈負(fù)相關(guān)(P=0.033),但在BMI<35 kg/m2產(chǎn)婦中無(wú)相關(guān)性。最近的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)合了八項(xiàng)使用早孕期脂聯(lián)素水平的研究表明[24],脂聯(lián)素預(yù)測(cè)GDM的特異度為81.3%,靈敏度為60.3%,AUC為0.79。脂肪因子在GDM中有較好的特異性及敏感性，但在現(xiàn)階段臨床檢查中，未常規(guī)篩查以上項(xiàng)目，也無(wú)大樣本量的相關(guān)研究，因此上述指標(biāo)仍在研究中，最終能否在不同地域、不同人群中得到好的結(jié)果仍有待考證。

6.性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHGB)：SHGB由肝臟產(chǎn)生,其主要作用是結(jié)合睪酮和雌激素,調(diào)節(jié)性激素在血液中的濃度。SHGB分泌受胰島素抑制,在胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的狀態(tài)時(shí)SHBG處于低水平,在正常妊娠時(shí)SHBG水平逐漸上升直到妊娠24周,隨后,SHBG的水平穩(wěn)定,這可能是歸因于高胰島素血癥和胰島素抵抗,在晚孕期逐漸遞增。由于SHBG與IR呈負(fù)相關(guān),GDM女性妊娠早期的SHBG水平是降低的[25]。有研究表明，SHBG的截?cái)嘀?0 nmol/L對(duì)GDM診斷具有90%的敏感性和96%的特異性[26],孕前的SHBG低水平也可以預(yù)測(cè)GDM。在一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的巢式病例對(duì)照研究中[27],實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組以1∶2的比例分析對(duì)照,通過對(duì)孕前BMI、種族、飲酒情況等因素的調(diào)整,結(jié)果顯示懷孕前SHBG低于中位值(64.5 nmol/L)和體質(zhì)指數(shù)≥25 kg/m2的人群GDM風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍,因此考慮孕前低SHGB值增加了GDM風(fēng)險(xiǎn)。

三、GDM的早孕期超聲預(yù)測(cè)

超聲與GDM早期預(yù)測(cè)的研究較少,2017年Yang一項(xiàng)研究對(duì)333位早孕期單胎產(chǎn)婦測(cè)量了腹部皮下脂肪厚度(abdominal subcutaneous fat thickness,ASFT),最后得出ASFT預(yù)測(cè)GDM的截?cái)嘀禐?.4 cm(曲線下面積=0.90,敏感性75.61%,特異性91.78%,P<0.001)。研究認(rèn)為，妊娠早期ASFT測(cè)定可嘗試用于預(yù)測(cè)妊娠GDM的風(fēng)險(xiǎn),并與GDM 的嚴(yán)重程度有關(guān)[28]。但尚無(wú)其他相關(guān)研究的數(shù)據(jù),該預(yù)測(cè)因子的有效性有待考量。

四、GDM早孕期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

GDM有一些較為明確的臨床危險(xiǎn)因素,如高齡、肥胖、前次的GDM病史、糖尿病家族史和種族等。一些作者認(rèn)為臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,將多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)組合后,可以顯著提高其GDM篩查的敏感性和特異性。目前的文獻(xiàn)中可以找到一些關(guān)于GDM的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)模型(見表1)。它們可能在妊娠早期就可用于識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)特別高的婦女,但均為回顧性研究,并未見到前瞻性的驗(yàn)證性研究。

表1 妊娠期糖尿病早期預(yù)測(cè)模型

五、早期預(yù)測(cè)的展望

綜上所述,國(guó)內(nèi)外大量研究表明,早孕期的血糖、脂肪因子、炎性因子、血清生物標(biāo)記物、胎兒超聲等預(yù)測(cè)方法對(duì)GDM早期預(yù)測(cè)起到一定作用，但目前仍缺乏公認(rèn)的高效而又穩(wěn)定的預(yù)測(cè)指標(biāo)。如何將以上的各種預(yù)測(cè)方法整合為有效的預(yù)測(cè)模型,尚需要更進(jìn)一步的臨床研究。