基因多態性與空氣污染物交互作用對哮喘發病的影響

方威，史菲

（暨南大學第二臨床醫學院（深圳市人民醫院）呼吸內科，廣東 深圳 518020）

0 引言

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種常見的慢性呼吸道炎癥性疾病，其發病機制復雜，多是由遺傳因素與環境因素共同作用的結果。目前認為，室外空氣污染可引起哮喘患者發生氧化應激和炎癥反應，誘導兒童或成人哮喘新發或惡化，而不同哮喘個體對氧化應激反應的敏感性與防御系統的遺傳變異密切相關。越來越多的臨床研究發現，一些哮喘患者存在候選基因多態性，常表現為單個核苷酸改變而引起的DNA 序列改變，亦即單核苷酸多態性(SNP)。包括SNP 在內的各種基因多態性能與空氣污染物發生交互作用，顯著影響哮喘患者的易感性、急性加重及肺功能水平。為此，本文就近年來基因多態性與空氣污染物對哮喘發病的交互作用研究做如下綜述。

1 谷胱甘肽-S 轉移酶(GST)基因多態性與空氣污染物的交互作用

GST 是人體內一種重要的Ⅱ相代謝酶，作為多功能酶參與多種親電子化合物解毒,對于維持谷胱甘肽體內穩態、保護細胞正常代謝至關重要[1]。GST超家族中有很多亞類，包括GSTM1、GSTP1、GSTT1 等，這些GST 酶能在肺內表達，參與機體抗氧化、內生物質代謝、過氧化氫物解毒等生理進程[2]。有證據表明[3]，GST 基因多態性可能與哮喘發作風險的改變及嚴重程度有關，并且還可能與空氣污染有交互作用。

GSTM1 有兩種基因型，即GSTM1 無效基因型（又稱GSTM1 null 基因型）和GSTM1 存在型（又稱GSTM1 present 基因型）。GSTM1 null 基因型是一種與哮喘風險增加密切相關的重要亞型，較易受到環境暴露因素的影響。GSTM1 null 基因型缺少GSTM1 酶的活性，對外源化合物缺少解毒代謝的能力，導致哮喘患者的發病風險增加、肺功能逐漸減低[4]。墨爾本的一項高危出生隊列研究發現[5]，GSTM1 null 基因型與環境煙草煙霧（ETS）交互作用可導致患兒成年時肺功能第一秒呼氣最大容積（FEV1）及用力肺活量（FVC）水平降低。另一項研究發現[4]，當學齡前兒童暴露于室內空氣污染物時，相比于GSTM1 present 基因型兒童,GSTM1 null 基因型兒童罹患哮喘的風險增加。

GSTP1 主要在肺泡巨噬細胞和上皮細胞中表達，是人肺內層液體最常見的GST 形式[6]，其基因多態性也受空氣污染顯著影響。GSTP1 密碼子105（GSTP1-105）基因型包括Ile-Ile、Val-Val、Ile-Val。一項關于哮喘兒童的研究發現[4,7]，當暴露于ETS 中，相比于其他基因型，攜帶GSTP1-105Val 等位基因的兒童罹患哮喘的風險增加，肺功能水平降低，提示室外空氣污染能增加GSTP1-105 基因型的哮喘的致病效應。但也有研究認為[8]，GSTP1 SNP 與急性哮喘嚴重程度之間沒有關聯，這可能與樣本量大小等因素有關。此外，GSTT1 null 基因型兒童如有ETS 早期暴露史，其12 歲及18 歲時FEV1 和 FVC水平下降，哮喘發作的風險也會增加[4-5]。因此，ETS 暴露可與GSTM1、GSTP1、GSTT1 null 基因型協同作用，促使患者發作哮喘、肺功能水平降低。

2 Toll 樣受體（TLR）多態性與空氣污染物的交互作用

TLR 是先天性免疫系統模式識別受體的重要家族成員，識別許多病原體共有的被稱為病原體相關分子模式的分子結構,在宿主抵抗微生物的防御中起著關鍵作用[9-10]。在TLR 基因中，TLR4 針對革蘭陰性菌外膜中的脂多糖（LPS）啟動信號級聯反應，而TLR2 針對革蘭陽性菌、支原體、酵母和螺旋體啟動信號級聯反應[10]。

一項關于TLR2 和TLR4 是否影響空氣污染對兒童哮喘的患病率的研究中發現[10]，僅在至少攜帶一個TLR2 SNP rs4696480 A 等位基因的兒童中，哮喘的風險隨著大氣中直徑小于2.5 微米的可入肺顆粒物（PM2.5）水平的增加而增加，其他TLR2 基因型與空氣污染物的暴露水平沒有交互作用。在TLR4 的多個SNP 中，rs2770150 TC、rs10759931 GG、rs6478317 GG、rs10759932 CT 及rs1927911 TT 5 種基因型兒童罹患哮喘的風險性隨PM2.5 水平增加而增加,但只有rs10759931 GG 基因型與空氣污染物水平存在顯著交互作用。在低水平PM2.5 暴露下，rs10759931 GG 基因型兒童與其他基因型相比，其罹患哮喘的風險則相對較低。但在高水平PM2.5 暴露下，該基因型兒童罹患哮喘的風險較其他基因型明顯增高。因此，TLR2 和TLR4 特定基因型兒童易受空氣污染水平影響，兩者對哮喘發病風險的共同作用可隨空氣微粒水平的增加而增加。

3 細胞間黏附分子 1（ICAM1）基因多態性與空氣污染物的交互作用

ICAM1 是一種炎癥反應相關的基因，編碼的蛋白質主要在內皮細胞、上皮細胞和成纖維細胞的細胞膜上表達[11]。由于ICAM1 是大多數人鼻病毒（RV）-A（主要）和所有RV-B 的細胞受體，哮喘患者感染RV 會增加上皮細胞上ICAM1 的表達水平，誘導哮喘患者的氣道中嗜酸性粒細胞活化，導致哮喘急性發作[12]。

研究發現[11]，在ICAM1 的多個SNP 中，攜帶rs5491 AT 或TT 基因型兒童罹患哮喘的風險略高于rs5498 GG 基因型兒童，且rs5491 基因型和rs5498基因型對哮喘發病存在顯著的交互作用。與同時攜帶rs5491 AA 和rs5498 AA/AG 基因型兒童相比，攜帶rs5491 AT/TT 基因型和rs5498 GG 基因型兒童罹患哮喘的風險更高。同時，ICAM1 多態性與空氣污染交互作用對哮喘發病風險也存在顯著影響。在暴露于重度ETS 的兒童中，攜帶 rs5491 AT 或TT 基因型兒童比攜帶rs5491 AA 基因型兒童更易罹患哮喘（患病風險＞1.8 倍）。此外，攜帶rs5498 GG 基因型兒童罹患哮喘的風險也比攜帶rs5498 AA 或AG 基因型兒童高出1.6 倍。

然而，ICAM1 多態性、ETS 與哮喘發病之間的研究尚有許多不足，尤其需要從功能分析層面進一步分析ICAM1 多態性與ETS 暴露交互作用的病理生理機制。

4 轉化生長因子（TGF）-β1 基因多態性與空氣污染物的交互作用

TGF-β是TGF-β家族中的經典生長和分化因子，在多種生物活動中起作用，包括趨化炎癥細胞，細胞增殖，免疫反應，組織修復和纖維化。TGF-β 包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 三種亞型。其中，TGF-β1 是一種多效性調節細胞因子，具有促炎和抗炎雙重作用,參與了哮喘氣道炎癥和氣道重塑兩個關鍵的病理生理過程[13]。

TGF-β1基因位于染色體19q13.1-13.3，該區域帶有幾個與哮喘相關的SNP，包括-509C/T（rs1800469),15G/C（rs1800471) 和869T/C（rs1982073)等。在這些SNP 中，啟動子位置-509的C 到T 轉換與負轉錄調控有關，可提高總IgE 水平、TGF-β1 濃度，增加哮喘發病風險，并與哮喘嚴重程度密切相關，提示TGF-β1-509C/T 多態性可能是影響哮喘發作及表型的重要遺傳因素[14]。

據報道[15]，ETS 暴 露會導 致TGF-β1 表達增加，促使哮喘發作，而TGF-β1 表達增加與C-509T（TGF-β1 基因啟動子中2509 位）功能多態性有關,提示TGF-β1 的C-509T 多態性與空氣污染交互作用可能會影響哮喘發病。此外，攜帶TGF-β1 的2509TT 基因型兒童較其他基因型罹患早發型持續性哮喘的風險增加了1.8 倍，而C-509T 基因型與遲發性哮喘并無顯著相關性；同時，與無母體吸煙暴露史的2509CC/CT 基因型兒童相比，具有母體吸煙暴露史的2509TT 基因型兒童罹患早發型持續性哮喘的風險增加了3.4 倍。此外，TGF-β1 C-509T 基因型和持續性哮喘之間的聯系也因居住環境的不同而存在差異。與生活在距離高速公路1500 米范圍內的2509CC/CT 基因型兒童相比，生活在高速公路500 米范圍內的2509TT 基因型兒童一生中罹患哮喘的風險增加了3 倍以上，提示交通相關性空氣污染亦會與2509TT 基因型發生交互作用，進一步導致哮喘發病風險增高。

5 小結

綜上所述，多個哮喘基因多態性與空氣污染物之間存在密切的交互作用，并能顯著增加哮喘的發病風險。尤其是對于攜帶相關基因的兒童，早期明確相關基因型易感個體、減少母體煙霧暴露、避免個體長時間暴露于高水平空氣微粒或交通相關性空氣污染，可能會對這些兒童減少哮喘發病、避免成年后肺功能降低有一定的預防作用。同時，哮喘基因多態性與空氣污染物之間的交互作用研究還僅僅停留在臨床觀察和流行病學調查階段，進一步分析兩者影響哮喘發病的病理生理機制、開展更大樣本量的個體遺傳關聯研究、分析不同地區、種族間哮喘基因多態性與空氣污染物間的交互作用特征將是未來哮喘防治的重點和新方向。