導致心房顫動患者出現認知功能障礙的機制研究

王云鶴，魏 偉

（德州市人民醫院1.心臟康復醫學科 2. 神經內科，山東 德州 253000）

心房顫動（房顫）是一種最常見的心律失常。據估計，目前全球房顫患者的數量已超過3350 萬，且患病人數還在持續增加。國內的流行病學調查顯示，在我國60 歲以上的老年群體中，男性和女性房顫的發病率分別為1.83% 和1.92%[1]。認知功能障礙是指人的學習能力、記憶力、理解判斷能力及執行力等方面的功能受損，并影響其日常生活或社會活動能力的一種病癥。認知功能障礙包括輕度認知功能障礙（Mild cognitive impairment，MCI）和癡呆兩類。多項研究證實，房顫與認知功能障礙之間有密切的相關性。房顫患者無論有無腦卒中，都會增加其認知功能障礙的發生風險。但目前臨床上尚未完全闡明導致房顫患者出現認知功能障礙的具體機制。本文結合近年來的相關文獻報道，對導致房顫患者出現認知功能障礙的機制進行綜述。

1 無癥狀性腦血管病變

在導致房顫患者認知功能受損的多種機制中，腦血管病變是較早被關注的領域。近年來的研究顯示，即使在沒有腦卒中的情況下，房顫患者的認知能力仍會出現明顯下降，無癥狀性腦梗死（Silent cerebral infarcts，SCI）及腦微出血的發生被認為與房顫患者認知功能受損密切相關[2]。SCI 是指在沒有臨床癥狀和體征的情況下出現的局灶性腦缺血。房顫患者SCI 的發病率是健康人的2 倍以上。國外有研究對935 例無腦卒中人群進行長期隨訪，發現其中有48 例患者發生房顫，且其中有16 例（占33.3%）患者發生SCI，約為無房顫人群SCI 發病率的2 倍；隨后進行的二次分析顯示，這類亞臨床腦梗死與認知功能障礙之間具有顯著的相關性，提示發生SCI 是導致房顫患者出現認知功能障礙的因素之一[3]。腦微出血（cerebral microbleeds）是腦小血管的出血性病理損傷過程，此病患者一般無臨床癥狀。有研究指出，腦微出血與認知功能惡化及癡呆的發生具有一定的相關性，而房顫患者腦微出血的發生率較高。Jacobs 等[4]對2605 例口服華法林的房顫患者進行統計分析發現，抗凝不足或抗凝過度均可增加患者癡呆的發生風險，這說明存在慢性微血栓或微出血均可引起認知功能障礙。該學者隨后通過對992 名房顫患者進行觀察發現，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）＞3.0 的時間占總監測時間25%以上的患者其癡呆的發病率是其他人的2.4 倍，故該學者認為過度抗凝可增加患者癡呆的發生風險[4]。Conen 等[5]對1390 例無腦卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemia attack，TIA）臨床病史的房顫患者行腦部磁共振檢查，并采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對其認知功能進行評估，發現其中有245 例（占18%）患者存在無癥狀性非皮質腦梗死，有272 例（占18%）患者存在無癥狀性腦微出血，這兩類患者的MoCA評分均低于進行腦部磁共振檢查結果正常的患者。故該學者認為房顫患者認知功能的下降，可能是由臨床上無法識別的血管性腦損傷所致。

2 腦低灌注

近期的一項研究顯示，與竇性心律患者相比，房顫患者增加的心室率會影響其血流動力學指標，引起與心率相關的血流動力學信號減弱，使患者大腦遠端循環低灌注事件的發生率顯著增加；另一方面，與較快的房顫相比，在心室率最低時（50 次/min）患者的腦低灌注事件更為常見[6]。可見，房顫患者過低或過高的心室率均會導致其腦低灌注事件的增加。Ihara 等[7]認為，持續性房顫所導致的慢性腦低灌注是引起阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）型癡呆的原因之一，具體的發生機制是腦低灌注可增加腦組織中的淀粉樣蛋白-β 激動酶，降低腦組織中淀粉樣蛋白-β 的清除率，進而導致淀粉樣蛋白神經性病理損傷加重，引起神經細胞凋亡。有研究在評估房顫對腦血流動力學的影響中發現，R-R 間期的變化及房室同步性的喪失可導致腦血流量減少，從而引起反復腦低灌注，這種變化可能是誘發房顫相關性認知損害/癡呆的機制[8]。有學者對187 例心力衰竭患者中有房顫和無房顫的患者進行比較分析，發現合并有房顫的心力衰竭患者大腦中動脈的血流速度下降明顯，且其認知功能更差，與無房顫的心力衰竭患者相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。故該學者認為腦灌注減少可能是導致心力衰竭合并房顫患者出現認知功能障礙的原因[9]。

3 血管炎癥

越來越多的證據表明炎癥反應與房顫的發生、發展密切相關。白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-8、IL-10、 腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumor necrosis factor、TNF-α）、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）等炎性細胞因子被發現在房顫患者中存在過度激活及表達的情況[10]。炎癥反應與認知功能障礙之間也有一定的相關性。祁玉璟等[11]研究發現，IL-6、CRP 等炎癥標記物與一般認知能力之間存在顯著的負相關。楊江琴等[12]發現，AD 患者、MCI 患者血清中IL-1、IL-6、α-2- 巨球蛋白都有不同程度的表達，其中IL-6 發揮的作用可能最大。有報道指出，炎性因子的過度表達引起的氧化應激和炎癥反應是導致房顫患者出現認知功能障礙的原因之一，其具體機制可能是炎性因子的過度表達會誘發血栓前狀態，促進腦梗死的發生，對大腦產生直接性損害。既往的動物實驗證實了鞘氨醇-1- 磷酸（sphingosine-1 phosphate，S1P）信號通路在腦血管炎癥與癡呆關聯性中的潛在作用[13]。TNF-α 是鞘氨醇激酶1（Sphk 1）的激活劑，能將鞘氨醇磷酸化為S1P，在血管炎癥和癡呆的發生中起到促進作用。有學者采用阿托伐他汀聯合依折麥布對房顫患者進行治療，結果顯示，治療后患 者 血 清 超 敏C 反 應 蛋 白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）、IL-9、IL-13、IL-17、干擾素（interferon-γ,IFN-γ）等炎性因子的水平均明顯降低，且其認知功能有所改善[14]。故該學者認為進行抗炎治療可改善房顫患者的認知功能。

4 腦萎縮

有報道稱，房顫患者海馬體的體積會出現不同程度的縮小，表現為記憶力和學習能力不佳，海馬體體積的縮小可作為評估MCI 和AD 發生風險的指標[15]。AD 的發生與海馬體體積的縮小有關，房顫與AD 型癡呆之間的關系可通過海馬體體積縮小來解釋[16]。在一項基于4251 名老年人群的研究中，研究者發現患有房顫的患者其腦總容量小于無房顫的患者，這一變化在持續性/ 永久性房顫人群中更為明顯，且房顫患者在記憶測試中得分較低[17]。該研究者認為房顫患者出現認知功能下降可能與微栓子引起無癥狀腦微梗死及隨后的腦萎縮有關，或與腦灌注不足導致腦灰質、腦白質體積減小有關。

5 遺傳因素

有研究指出，等位基因ApoE-ε4 的存在是引起遲發性AD 最常見的遺傳危險因素[18]。有研究觀察了房顫伴癡呆人群中相關等位基因與癡呆的相關性，進一步證實了房顫患者攜帶有ApoEε4 等位基因與其癡呆的發生具有相關性，同時發現PITX2 基因與房顫、癡呆的發生均有相關性[19]。

6 小結

綜上所述，房顫患者認知功能障礙的發生涉及多種機制，包括存在腦卒中、腦微梗死或微出血、腦低灌注、血管炎癥、腦萎縮及遺傳因素等。房顫患者在出現認知功能障礙的過程中，上述多種機制可能相互影響、相互作用。但導致房顫患者出現認知功能障礙的確切機制仍未完全闡明，需進行進一步的探索和研究。