導(dǎo)致心房顫動(dòng)患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的機(jī)制研究

王云鶴，魏 偉

（德州市人民醫(yī)院1.心臟康復(fù)醫(yī)學(xué)科 2. 神經(jīng)內(nèi)科，山東 德州 253000）

心房顫動(dòng)（房顫）是一種最常見的心律失常。據(jù)估計(jì)，目前全球房顫患者的數(shù)量已超過3350 萬(wàn)，且患病人數(shù)還在持續(xù)增加。國(guó)內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在我國(guó)60 歲以上的老年群體中，男性和女性房顫的發(fā)病率分別為1.83% 和1.92%[1]。認(rèn)知功能障礙是指人的學(xué)習(xí)能力、記憶力、理解判斷能力及執(zhí)行力等方面的功能受損，并影響其日常生活或社會(huì)活動(dòng)能力的一種病癥。認(rèn)知功能障礙包括輕度認(rèn)知功能障礙（Mild cognitive impairment，MCI）和癡呆兩類。多項(xiàng)研究證實(shí)，房顫與認(rèn)知功能障礙之間有密切的相關(guān)性。房顫患者無論有無腦卒中，都會(huì)增加其認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但目前臨床上尚未完全闡明導(dǎo)致房顫患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的具體機(jī)制。本文結(jié)合近年來的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)導(dǎo)致房顫患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 無癥狀性腦血管病變

在導(dǎo)致房顫患者認(rèn)知功能受損的多種機(jī)制中，腦血管病變是較早被關(guān)注的領(lǐng)域。近年來的研究顯示，即使在沒有腦卒中的情況下，房顫患者的認(rèn)知能力仍會(huì)出現(xiàn)明顯下降，無癥狀性腦梗死（Silent cerebral infarcts，SCI）及腦微出血的發(fā)生被認(rèn)為與房顫患者認(rèn)知功能受損密切相關(guān)[2]。SCI 是指在沒有臨床癥狀和體征的情況下出現(xiàn)的局灶性腦缺血。房顫患者SCI 的發(fā)病率是健康人的2 倍以上。國(guó)外有研究對(duì)935 例無腦卒中人群進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)其中有48 例患者發(fā)生房顫，且其中有16 例（占33.3%）患者發(fā)生SCI，約為無房顫人群SCI 發(fā)病率的2 倍；隨后進(jìn)行的二次分析顯示，這類亞臨床腦梗死與認(rèn)知功能障礙之間具有顯著的相關(guān)性，提示發(fā)生SCI 是導(dǎo)致房顫患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的因素之一[3]。腦微出血（cerebral microbleeds）是腦小血管的出血性病理?yè)p傷過程，此病患者一般無臨床癥狀。有研究指出，腦微出血與認(rèn)知功能惡化及癡呆的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，而房顫患者腦微出血的發(fā)生率較高。Jacobs 等[4]對(duì)2605 例口服華法林的房顫患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，抗凝不足或抗凝過度均可增加患者癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這說明存在慢性微血栓或微出血均可引起認(rèn)知功能障礙。該學(xué)者隨后通過對(duì)992 名房顫患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞3.0 的時(shí)間占總監(jiān)測(cè)時(shí)間25%以上的患者其癡呆的發(fā)病率是其他人的2.4 倍，故該學(xué)者認(rèn)為過度抗凝可增加患者癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。Conen 等[5]對(duì)1390 例無腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemia attack，TIA）臨床病史的房顫患者行腦部磁共振檢查，并采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對(duì)其認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)其中有245 例（占18%）患者存在無癥狀性非皮質(zhì)腦梗死，有272 例（占18%）患者存在無癥狀性腦微出血，這兩類患者的MoCA評(píng)分均低于進(jìn)行腦部磁共振檢查結(jié)果正常的患者。故該學(xué)者認(rèn)為房顫患者認(rèn)知功能的下降，可能是由臨床上無法識(shí)別的血管性腦損傷所致。

2 腦低灌注

近期的一項(xiàng)研究顯示，與竇性心律患者相比，房顫患者增加的心室率會(huì)影響其血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，引起與心率相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)信號(hào)減弱，使患者大腦遠(yuǎn)端循環(huán)低灌注事件的發(fā)生率顯著增加；另一方面，與較快的房顫相比，在心室率最低時(shí)（50 次/min）患者的腦低灌注事件更為常見[6]。可見，房顫患者過低或過高的心室率均會(huì)導(dǎo)致其腦低灌注事件的增加。Ihara 等[7]認(rèn)為，持續(xù)性房顫所導(dǎo)致的慢性腦低灌注是引起阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）型癡呆的原因之一，具體的發(fā)生機(jī)制是腦低灌注可增加腦組織中的淀粉樣蛋白-β 激動(dòng)酶，降低腦組織中淀粉樣蛋白-β 的清除率，進(jìn)而導(dǎo)致淀粉樣蛋白神經(jīng)性病理?yè)p傷加重，引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡。有研究在評(píng)估房顫對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)的影響中發(fā)現(xiàn)，R-R 間期的變化及房室同步性的喪失可導(dǎo)致腦血流量減少，從而引起反復(fù)腦低灌注，這種變化可能是誘發(fā)房顫相關(guān)性認(rèn)知損害/癡呆的機(jī)制[8]。有學(xué)者對(duì)187 例心力衰竭患者中有房顫和無房顫的患者進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)合并有房顫的心力衰竭患者大腦中動(dòng)脈的血流速度下降明顯，且其認(rèn)知功能更差，與無房顫的心力衰竭患者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。故該學(xué)者認(rèn)為腦灌注減少可能是導(dǎo)致心力衰竭合并房顫患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的原因[9]。

3 血管炎癥

越來越多的證據(jù)表明炎癥反應(yīng)與房顫的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-8、IL-10、 腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumor necrosis factor、TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）等炎性細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)在房顫患者中存在過度激活及表達(dá)的情況[10]。炎癥反應(yīng)與認(rèn)知功能障礙之間也有一定的相關(guān)性。祁玉璟等[11]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、CRP 等炎癥標(biāo)記物與一般認(rèn)知能力之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。楊江琴等[12]發(fā)現(xiàn)，AD 患者、MCI 患者血清中IL-1、IL-6、α-2- 巨球蛋白都有不同程度的表達(dá)，其中IL-6 發(fā)揮的作用可能最大。有報(bào)道指出，炎性因子的過度表達(dá)引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致房顫患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的原因之一，其具體機(jī)制可能是炎性因子的過度表達(dá)會(huì)誘發(fā)血栓前狀態(tài)，促進(jìn)腦梗死的發(fā)生，對(duì)大腦產(chǎn)生直接性損害。既往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了鞘氨醇-1- 磷酸（sphingosine-1 phosphate，S1P）信號(hào)通路在腦血管炎癥與癡呆關(guān)聯(lián)性中的潛在作用[13]。TNF-α 是鞘氨醇激酶1（Sphk 1）的激活劑，能將鞘氨醇磷酸化為S1P，在血管炎癥和癡呆的發(fā)生中起到促進(jìn)作用。有學(xué)者采用阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)房顫患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療后患 者 血 清 超 敏C 反 應(yīng) 蛋 白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）、IL-9、IL-13、IL-17、干擾素（interferon-γ,IFN-γ）等炎性因子的水平均明顯降低，且其認(rèn)知功能有所改善[14]。故該學(xué)者認(rèn)為進(jìn)行抗炎治療可改善房顫患者的認(rèn)知功能。

4 腦萎縮

有報(bào)道稱，房顫患者海馬體的體積會(huì)出現(xiàn)不同程度的縮小，表現(xiàn)為記憶力和學(xué)習(xí)能力不佳，海馬體體積的縮小可作為評(píng)估MCI 和AD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)[15]。AD 的發(fā)生與海馬體體積的縮小有關(guān)，房顫與AD 型癡呆之間的關(guān)系可通過海馬體體積縮小來解釋[16]。在一項(xiàng)基于4251 名老年人群的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)患有房顫的患者其腦總?cè)萘啃∮跓o房顫的患者，這一變化在持續(xù)性/ 永久性房顫人群中更為明顯，且房顫患者在記憶測(cè)試中得分較低[17]。該研究者認(rèn)為房顫患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降可能與微栓子引起無癥狀腦微梗死及隨后的腦萎縮有關(guān)，或與腦灌注不足導(dǎo)致腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)體積減小有關(guān)。

5 遺傳因素

有研究指出，等位基因ApoE-ε4 的存在是引起遲發(fā)性AD 最常見的遺傳危險(xiǎn)因素[18]。有研究觀察了房顫伴癡呆人群中相關(guān)等位基因與癡呆的相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)了房顫患者攜帶有ApoEε4 等位基因與其癡呆的發(fā)生具有相關(guān)性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PITX2 基因與房顫、癡呆的發(fā)生均有相關(guān)性[19]。

6 小結(jié)

綜上所述，房顫患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生涉及多種機(jī)制，包括存在腦卒中、腦微梗死或微出血、腦低灌注、血管炎癥、腦萎縮及遺傳因素等。房顫患者在出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的過程中，上述多種機(jī)制可能相互影響、相互作用。但導(dǎo)致房顫患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的確切機(jī)制仍未完全闡明，需進(jìn)行進(jìn)一步的探索和研究。