左甲狀腺素治療妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥的研究進展

張泰魏，萬菁菁，鄒嚴，卞靖瞳，杜鑫，周意園

(1.貴州中醫藥大學第一附屬醫院產科，貴陽 550001；2.武漢大學中南醫院心血管科，武漢 430071；3.北京協和醫院婦產科，北京 100005；4.青島大學附屬婦女兒童醫院生殖醫學科，山東 青島 266000)

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)指妊娠期血清促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平高于妊娠期特異參考值的上限，而血清游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)水平在妊娠期特異參考值范圍內[1]。研究顯示，妊娠期SCH的患病率為19.4%[2]，妊娠期SCH患者的甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)性質(陽性或陰性)均與不良圍生結局(先兆流產、妊娠期相關并發癥、胎兒生長受限等)呈正相關[2-4]。2012年美國內分泌指南推薦所有妊娠SCH患者口服左甲狀腺素治療[5]，2017年美國甲狀腺學會指南建議對妊娠合并TPOAb陽性SCH患者行左甲狀腺素治療[6]。2018年中華醫學會內分泌學組對孕期甲狀腺疾病診療指南進行修訂，建議對TPOAb陽性SCH孕婦給予左甲狀腺素治療，而對于TPOAb陰性患者無明確建議[7]。目前，關于妊娠期SCH的指南和共識對于左甲狀腺素的給藥劑量和治療效果等仍存在較多爭議，且尚缺少接受左甲狀腺素治療后臨床獲益的大樣本研究。現就左甲狀腺素治療妊娠期SCH的研究進展予以綜述，以期為今后的臨床診療提供一定的科學依據。

1 左甲狀腺素鈉片劑成為一線藥物

1.1甲狀腺素對母胎的重要性 為了適應妊娠期母體和胎兒的需要，母體甲狀腺功能發生生理性調節[8]，①碘的需求增加，導致甲狀腺腺體體積增大；②由于雌激素水平上升，甲狀腺結合蛋白水平隨之升高；③由于人絨毛膜促性腺激素與促甲狀腺激素α亞基結構類似，可被識別替代刺激甲狀腺激素的分泌，負反饋機制啟動調節TSH的分泌，進而產生足夠的FT4并通過胎盤轉運輸送給胎兒。此外，甲狀腺素和三碘甲腺原氨酸對胎兒宮內生長和腦部發育極其重要，孕早期胎兒機體兩者的水平取決于胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸的發育、甲狀腺激素轉運體和脫碘酶的水平[4,9]。胎兒甲狀腺素和三碘甲腺原氨酸水平受到胎齡、母體營養、宮內狀況以及胎盤對激素滲透性等因素的影響。

甲狀腺激素對胎兒神經系統發育具有不可替代的作用，胎兒神經系統發育起始于妊娠第5～6周，持續至分娩后。妊娠前8周屬于腦部構筑期，原始性神經組織在受精后半個月左右形成[10]，受精完成后的4周是胎兒腦部發育的第一個高峰時期，此階段若體內缺乏碘[11]或甲狀腺激素[12]，對腦部發育的損害是不可逆的。甲狀腺激素是神經細胞分化和遷移、神經元微管發育(包括神經介質合成酶的合成、酶活性、介質受體的代謝等)[13]、特定神經元在胚胎中發育(膽堿能、腎上腺素能和γ氨基丁酸能神經系統)等過程中必不可少的激素[14]。劉媛[15]研究表明，妊娠前3個月給予措施糾正母體低甲狀腺素水平可以預防后代神經缺陷事件的發生，此階段胎兒的甲狀腺功能尚未發育完全，甲狀腺素主要依靠母體供應，故此時期干預母體異常甲狀腺素水平對胎兒發育至關重要[16-17]。

1.2左甲狀腺素鈉制劑的改良和確定 胎兒腦部的三碘甲腺原氨酸絕大部分由母體供應，由甲狀腺素轉化而來。甲狀腺素片屬于一種天然的生物性制劑[18]，含有三碘甲腺原氨酸和甲狀腺素兩種主要有效成分。20世紀80年代，上海第二醫學院研究發現甲狀腺素水平低下孕婦所育子代7歲時的智商偏低，補充甲狀腺素片可以穩妥地控制病情[19]。后期研究發現，甲狀腺素片中兩種成分的比例會隨動物種類、原料碘含量、季節等因素發生變化，且療效不確定[20]。

左甲狀腺素鈉是人體內源性甲狀腺素的左旋同分異構體單鈉鹽，主要用于甲狀腺功能減退癥的補充或替代治療以及甲狀腺疾病中垂體TSH的抑制性治療，其與人體內的內源性甲狀腺素結構相同，是甲狀腺激素替代治療的最佳藥物，在臨床廣泛應用。在隨后的數年中，左甲狀腺素鈉片經過不斷改良，輔料改用淀粉羥乙酸鈉后，藥物的生物利用度顯著提高。左甲狀腺素鈉片治療甲狀腺功能減退性疾病具有安全性好、吸收度高、不良反應少等優點[21-22]，已成為甲狀腺功能減退癥和SCH補充替代治療的一線藥物。

2 左甲狀腺素的藥動學

近年來，左甲狀腺素和甲狀腺素片等是臨床最常用的保護機體能量代謝與消耗的藥物，當甲狀腺功能異常時，甲狀腺保護藥物通過調節甲狀腺功能維持機體的能量代謝[23]，通過激活蛋白酶使酶合成增加，這一過程在機體生長、發育和代謝調節等方面發揮重要作用[24]。體內研究證實，口服經131I標記的左甲狀腺素鈉主要在小腸(吸收部位)非離子性被動擴散，生物利用度為60%～80%[25]。藥動學試驗顯示，左甲狀腺素在正常人群和甲狀腺功能減退人群體內的平均半衰期分別為6.2 d和7.5 d，停藥后藥效仍可維持數周，血藥濃度于服藥后2～3 h達到高峰，經肝臟和腎臟代謝轉化為三碘甲腺原氨酸和甲狀腺素[26]，進入血液和細胞外間隙內(僅少部分FT4經尿排出，在正常人群和甲狀腺功能減退患者中代謝清除率分別為0.055 L/h和0.038 L/h)，與血液中特定的轉運蛋白結合。當血液甲狀腺激素含量增加到一定程度時，負反饋調節機制啟動，抑制下丘腦-垂體軸分泌相關激素，最終維持正常的TSH水平[27]。

3 左甲狀腺素治療妊娠期SCH的作用機制

正常狀態下，妊娠期甲狀腺組織發生相應生理變化，甲狀腺素水平改變、甲狀腺增大和甲狀腺環境改變等。病理狀態下，甲狀腺激素分泌異常，其反饋抑制TSH能力減弱使之升高[28]，導致甲狀腺腫大和增生。左甲狀腺素通過調節甲狀腺結合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)水平、碘代謝途徑治療妊娠期SCH[29]。

3.1調節TBG TBG是血漿中甲狀腺激素的主要轉運蛋白，健康人群體內TBG保持較低水平，存在妊娠期SCH時，TBG的合成和分泌異常，TBG水平有上升趨勢[30]。TBG與甲狀腺素的結合率增加，循環系統中的甲狀腺素水平降低，負反饋抑制作用隨之下降，腺垂體TSH分泌增加。左甲狀腺素通過增加循環血液中甲狀腺素的水平，增加TBG與甲狀腺素的結合率，降低TBG水平，抑制垂體TSH的合成和分泌，保證母體和胚胎發育所需的甲狀腺激素[31]。

3.2調節碘代謝 碘是機體產生甲狀腺激素的基本成分，妊娠期碘需求量急劇增加約50%，包括甲狀腺激素合成分泌增加、碘排泄增加和胎兒需碘量增加，導致母體自身甲狀腺可用碘量的減少[32]，而甲狀腺激素合成不足，負反饋引起TSH水平升高。外源性補充左甲狀腺素可以彌補需碘量增加帶來的甲狀腺激素水平降低[33]，以維持碘攝入量和調節碘代謝，控制TSH水平在正常范圍。

4 左甲狀腺素治療妊娠期SCH的臨床研究

妊娠期SCH對胎兒生長存在不利影響，但目前對于左甲狀腺素治療妊娠期SCH所致的胎膜早破、妊娠期糖尿病、產后出血、流產等并發癥的效果尚無明確結論。Ju等[34]研究顯示，妊娠期SCH患者經左甲狀腺素治療后，療程小于4周組胎膜早破、妊娠期糖尿病、巨大兒、產后出血等并發癥的發生率明顯低于療程4～8周組和療程大于8周組，提示左甲狀腺素治療可顯著降低妊娠期SCH發生不良妊娠結局的風險，達到目標TSH所需治療時間越短，并發癥發生率越低。Ma等[35]對妊娠期SCH(FT4正常，TSH 2.5～10 mIU/L)患者的研究顯示，早期篩查并給予左甲狀腺素干預的妊娠期SCH患者的流產發生率顯著降低。Zhang等[36]對妊娠期甲狀腺功能減退(TPOAb陰性或陽性)患者的多變量分析表明，左甲狀腺素補充劑量、孕周和臨床分類變量與TSH數值降低密切相關，故應在診斷SCH后盡早開始左甲狀腺素補充替代治療。Yoshihara等[37]研究表明，左甲狀腺素不能改善復發性流產合并SCH患者的不良妊娠結局，同時復發性流產合并SCH(TSH在2.5～10 mIU/L)患者在活產率方面沒有獲益。

4.1左甲狀腺素對不同孕周期的干預研究 妊娠早期服用左甲狀腺素可降低產科不良事件的發生風險，TPOAb陽性孕婦甚至可從中期開始的左甲狀腺素治療中獲益。Zhao等[3]比較不同妊娠階段給予左甲狀腺素治療SCH患者(A組：妊娠早期治療、B組：妊娠中期治療、C組：不治療)妊娠并發癥發生率和妊娠結局，并按TPOAb陰性和陽性進行亞組分析，結果表明妊娠早期給予左甲狀腺素治療與降低不良圍生結局事件的發生風險相關，同時TPOAb陽性妊娠患者也可以從甲狀腺激素補充替代治療中獲益。

4.2左甲狀腺素對不同TSH數值范圍的干預研究 左甲狀腺素替代治療對改善不同TSH水平妊娠期SCH的早產率具有一定的輔助作用。Nazarpour等[38]對TPOAb陰性SCH妊娠患者的研究發現，當TSH為2.5～4 mIU/L時，左甲狀腺素治療組和對照組的早產發生率比較差異無統計學意義；當TSH>4.0 mIU/L時，通過對數二項模型分析表明，左甲狀腺素治療組早產率明顯低于空白對照組，提示TSH≥4.0 mIU/L時，激素補充替代治療可以降低妊娠期SCH患者的早產率。

4.3左甲狀腺素對子代影響的觀察研究 孕前服用左甲狀腺素對SCH治療的認知效果并不明顯，且對產科、新生兒、兒童智商或神經發育結果影響甚微。Thompson等[39]的Meta分析顯示，母體SCH與子代智力殘疾指標相關，而母體SCH與子代注意缺陷多動障礙無關，但母體SCH對后代患自閉癥風險的影響尚不清楚，同時對其中的兩個隨機對照試驗進行了亞組分析，提示母體SCH與后代智力障礙指標密切相關[40]。Yamamoto等[40]對妊娠期SCH患者進行的3項隨機試驗均為低偏倚風險，結果未發現左甲狀腺素對產科、新生兒、兒童智商或神經發育結果有益的證據。Zhou等[41]調查了甲狀腺功能減退(包含SCH)女性所育子代6、12、24月齡時的神經認知發育情況，結果顯示孕前與妊娠8～14周時開始左甲狀腺素治療對2歲以下子代神經發育及認知功能的影響差異無統計學意義。

4.4SCH患者對激素替代治療接受度的研究 Toloza等[42]對一家三級醫療機構中正在接受左甲狀腺素治療的孕婦進行流調，旨在探討她們對妊娠期左甲狀腺素治療的益處、風險和相關負擔的認知程度，結果顯示1/3患者對左甲狀腺素治療產生焦慮，一半受訪者表示沒有收到臨床醫師關于母體/胎兒甲狀腺功能減退風險和左甲狀腺素治療帶來益處的宣教，2/3的患者對左甲狀腺素相關治療存在擔憂。Maraka等[43]對2010—2014年7 990例SCH孕婦進行了回顧性研究，結果表明，接受左甲狀腺素治療的SCH孕婦比例逐年增加：2010年12%(198/1 626)，2011年14%(231/1 605)，2012年15%(227/1 520)，2013年16%(276/1 725)，2014年19%(282/1 514)，2011年美國甲狀腺學會和2012年美國內分泌學會指南的修訂可能對于SCH孕婦接受治療的比例有所幫助。此外，不同科室臨床醫師對SCH孕婦行左甲狀腺素治療的觀點存在差異，妊娠期并發癥風險較高患者轉診內分泌科并行甲狀腺激素治療的可能性更高；醫學會的共識和指南推薦能夠有效推動治療決策的制訂，但內分泌科醫師往往更大程度上遵守內分泌學會和甲狀腺協會指南，而婦產科醫師更多遵從婦產科學會指南，但相關指南未對SCH治療提出建議；同時目前指南建議尚缺乏強有力的循證醫學證據支持[43]。

4.5左甲狀腺素對妊娠期SCH患者妊娠結局的影響 補充左甲狀腺素可顯著降低流產率、妊娠糖尿病和妊娠高血壓的發生率，但并不能降低先兆子癇的發生風險，對SCH患者的妊娠結局有一定影響。Maraka等[44]通過18項低至中等偏倚風險的隊列研究顯示，與甲狀腺功能正常孕婦相比，SCH孕婦出現妊娠失敗、胎盤早剝、胎膜早破和新生兒死亡的風險更高；一項高偏倚風險研究顯示，接受左甲狀腺素SCH孕婦與未接受左甲狀腺素孕婦的妊娠失敗率、早產率、妊娠高血壓、低出生體重或低Apgar評分比較差異無統計學意義，提示妊娠期SCH與多種圍生結局相關，左甲狀腺素治療改善上述不良結局的價值仍不確定。妊娠期SCH可能與孕婦并發癥增加和胎兒認知功能缺陷相關，Li等[45]對14項隨機對照試驗中行左甲狀腺素替代治療的1 918例妊娠期SCH患者的Meta分析顯示，與接受安慰劑或未治療患者相比，補充左甲狀腺素患者的流產率、妊娠期糖尿病和高血壓的發生率(不包含子癇前期)顯著降低，且分娩率顯著升高；此外，左甲狀腺素治療可改善新生兒結局，如降低早產、低出生體重和先天畸形的發生率。

5 結 語

目前的證據提示SCH與妊娠不良結局密切相關，可導致子代神經功能損傷。早期發現、鑒別、個體化診斷及評估是診療妊娠期SCH的關鍵，目前臨床各科室(如內分泌科、婦產科)對于SCH的診療側重點存在差異，且不同地域患者對激素補充替代治療的接受程度不同，與文化、國家醫療保障和經濟等因素相關。臨床應加強初次左甲狀腺素治療SCH妊娠患者的宣教，以提高患者的治療依從性，進而提高療效。雖然結合SCH的主要危險因素能更好地管理SCH，但尚缺乏左甲狀腺素治療TPOAb陰性妊娠期SCH的療效及妊娠結局的循證醫學證據，還需要開展大樣本、多中心、前瞻性的研究，以進一步指導臨床治療。