炎癥因子與糖尿病腎臟疾病的研究進展

黎妞，馬東紅

(新鄉醫學院第一附屬醫院腎臟病醫院一病區，河南 衛輝 453100)

根據國際糖尿病聯合會的數據顯示，2017年全球糖尿病患者約4.5億，預計到2045年將達6.93億[1]。隨著糖尿病患病率逐年升高，糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)已成為嚴重威脅人類健康的公共衛生問題。DKD占糖尿病患者的20%～40%，是導致終末期腎臟病和慢性腎臟病的主要原因，也是糖尿病致死率和致殘率居高不下的重要原因[2]。在我國，DKD是引起終末期腎臟病的第二大常見病因，僅次于腎小球疾病，而在歐美等發達國家和地區，DKD是引起終末期腎臟病的首要病因[3]。然而，目前DKD的發病機制尚未完全闡明。炎癥學說認為，糖尿病患者體內持續的高糖環境可導致白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、生長因子及黏附分子等相關炎癥因子大量釋放[4]。而不同的炎癥因子相互作用可引起炎癥級聯反應，通過增加血管發生炎癥和纖維化，導致腎小球基膜增厚、腎小管間質纖維化、尿蛋白排泄，進而加速腎小球硬化，最終進展至終末期腎臟病[5]，提示慢性炎癥可能是DKD發生和持續進展的關鍵因素。現就炎癥因子與DKD的研究進展予以綜述。

1 IL與DKD

IL是由多種細胞分泌的可作用于體內多種細胞的重要炎癥因子。IL分為抗炎細胞因子和促炎細胞因子，其中IL-1、IL-6和IL-18為促炎細胞因子，可增加細胞外基質沉積，改變細胞通透性，促進其他炎癥細胞因子的產生，在DKD的炎癥反應中起核心調節作用[6]。而IL-10作為參與炎癥反應的抗炎細胞因子，可能成為DKD治療中具有重要臨床價值的新靶點。

1.1IL-1 IL-1由單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等細胞分泌、合成，是參與局部和全身炎癥反應的關鍵炎癥介質，具有廣泛的生物學活性，在炎癥反應、造血過程及抗腫瘤中起重要作用。其中，IL-1α和IL-1β屬于典型的促炎細胞因子，而IL-1受體拮抗劑可有效拮抗IL-1α和IL-1β的促炎功能[7]。在DKD動物模型腎組織中IL-1的表達水平升高，其可通過誘導黏附分子和趨化因子的表達，刺激系膜細胞和細胞外基質的生成[8]，還可通過刺激腎小球系膜細胞磷脂酶A2和前列腺素E2的釋放，增加腎小球毛細血管內皮細胞的通透性，導致腎小球內微循環異常[5]。此外，IL-1亦可通過誘導轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1的表達，促進系膜細胞和成纖維細胞增殖，加速腎纖維化[9]。

1.2IL-6 IL-6主要由單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞和系膜細胞等細胞分泌，是參與炎癥反應、免疫反應的多效性促炎細胞因子，在調節機體的炎癥反應和免疫反應中發揮重要作用。長期高血糖刺激可導致腎臟固有細胞和足細胞分泌IL-6[10]。IL-6通過影響足細胞和系膜細胞的細胞外基質動力學刺激系膜細胞增殖，從而促進系膜擴張和基膜增厚，調節纖維連接蛋白的表達，增強血管內皮細胞通透性[11]。此外，IL-6還可促進中性粒細胞在腎小管-間質浸潤，通過影響細胞外基質的動態水平導致腎小球基膜增厚、腎小球和足細胞肥大以及尿蛋白排泄增多[5]。Suzuki等[12]研究發現，DKD患者腎小球系膜細胞、腎小管和間質中的IL-6信使RNA均高表達，且IL-6信使RNA水平與腎小球系膜細胞增殖、腎小管萎縮以及間質浸潤程度均密切相關。另有研究顯示，DKD患者的血清IL-6水平高于非DKD患者，且血清IL-6水平與腎小球基膜增厚程度及尿蛋白排泄量均顯著相關[13]。有研究發現，鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠腎組織中的IL-6信使RNA水平與尿蛋白排泄量呈正相關[14]。據報道，IL-6受體拮抗劑托西珠單抗可顯著減少糖尿病小鼠腎小球系膜基質堆積和尿蛋白排泄[15]。提示IL-6參與DKD的炎癥反應，可作為糖尿病腎損害進展的指標。

1.3IL-10 IL-10是由調節性T細胞、輔助性T細胞2和單核/巨噬細胞分泌的多效性細胞因子，具有典型的抗炎和免疫調節功能，可以抑制炎癥反應，在維持免疫穩態和介導免疫性疾病中扮演重要角色[16]，同時也參與細胞生長、分化，在腫瘤及血液系統疾病中發揮重要作用。IL-10主要通過抑制T細胞增殖、抗原呈遞以及促炎細胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)、粒細胞集落刺激因子、巨噬細胞集落刺激因子、趨化因子等的釋放發揮抗炎作用[17]。據報道，IL-10分泌異常與肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征有關[18]。通過深入研究DKD與炎癥因子的關系，發現IL-10亦參與機體復雜的慢性炎癥反應，在腎臟中，IL-10主要由腎小球系膜細胞分泌，IL-10異常增加可導致腎小球和腎小管細胞肥大、腎小球基膜增厚、系膜細胞增殖，表現為不同程度的蛋白尿，最終導致腎衰竭[19]。有研究顯示，DKD患者血清IL-10活性與尿白蛋白/肌酐比值呈顯著正相關[20]，提示IL-10是DKD潛在的致病因素，其過表達可促進DKD進展，且與DKD患者的臨床預后及腎損害嚴重程度密切相關。因此，IL-10是參與DKD發病機制的關鍵炎癥因子，可能成為DKD抗炎策略的新型治療靶點。

1.4IL-18 IL-18是IL-1家族中強效的促炎細胞因子，來源于浸潤的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞和近端腎小管細胞。IL-18可誘導γ干擾素釋放和內皮細胞凋亡，還可刺激TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子的產生，并增加黏附分子的表達[21]。DKD患者血清IL-18水平升高，提示IL-18參與腎臟微血管病變，且在炎癥級聯反應中起核心調節作用[5]。IL-18通過促進腎小球系膜細胞分裂、增殖，產生和釋放大量炎癥介質，激活腎小管上皮細胞和足細胞，產生更多的促炎細胞因子，最終導致炎癥細胞在腎小球內積聚，加劇腎小球損傷，加速DKD病程進展[22]。另有文獻報道，長期高血糖刺激可導致DKD患者腎組織中的IL-18水平升高，IL-18水平與糖尿病腎損害程度及尿蛋白排泄率呈正相關[23]。實驗研究發現，DKD小鼠腎小球內皮細胞中的IL-18信使RNA和蛋白表達水平均顯著升高[24]。有報道稱，DKD患者血清和尿液中的IL-18水平均顯著升高，且與β2微球蛋白及尿蛋白排泄獨立相關[22]。由此可見，IL-18是DKD進展的關鍵炎癥介質之一。

2 TNF-α與DKD

TNF-α是一種Ⅱ型跨膜蛋白，由浸潤的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、內皮細胞和樹突狀細胞等細胞分泌，與TNF受體1和TNF受體2結合參與復雜的炎癥反應和免疫反應[25]。TNF-α通過增加黏附分子的表達，誘導細胞以自分泌和旁分泌的方式釋放巨噬細胞集落刺激因子、IL-8和生長因子等，從而導致腎臟炎癥反應[26]。另外，TNF-α對腎小球系膜細胞和上皮細胞具有直接毒性作用，可導致細胞凋亡或壞死，加重腎損傷；同時，TNF-α還可通過刺激內皮素-1的分泌引起血管痙攣，導致腎血流量減少和腎小球濾過率降低；TNF-α通過依賴磷酸二酯酶機制從而導致局部活性氧類的產生增加，破壞腎小球毛細血管壁的濾過屏障，增加內皮細胞的通透性，導致尿蛋白排泄[27]。研究表明，2型糖尿病腎臟病患者的血清TNF-α水平較非DKD患者高3～4倍；與正常白蛋白尿患者相比，微量白蛋白尿糖尿病患者的TNF-α水平顯著升高[28]。另有研究發現，隨著疾病進展，糖尿病合并腎功能不全患者血清和尿液中的TNF-α水平也均逐漸升高[29]；鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠尿液中的TNF-α水平顯著升高，TNF-α的嵌合單克隆抗體英夫利昔單抗可顯著減輕鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠的腎臟肥大，降低尿液TNF-α水平，減少尿蛋白排泄[30]。提示TNF-α高表達參與DKD的疾病進展，抗TNF-α有望成為治療DKD的新靶點。

3 生長因子與DKD

3.1血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) VEGF主要由腎小球足細胞分泌，可通過旁分泌和自分泌調節腎小球功能，還可通過刺激內皮細胞增殖、分化調節血管生成，介導內皮依賴性血管擴張[31]。VEGF過表達可增加血管內皮細胞通透性和腎小球濾過屏障，促進炎癥因子的分泌和滲出，加重炎癥反應，導致血肌酐和尿素氮水平升高，尿蛋白排泄增加[32]。Huang等[33]研究發現，DKD大鼠腎組織中的VEGF表達上調，且其上調與腎小球肥大和蛋白尿密切相關。有研究發現，DKD患者血清VEGF水平顯著高于無尿蛋白患者，且VEGF與24 h尿蛋白定量呈正相關[34]。上述結果均提示，VEGF參與DKD的發病過程，且與糖尿病腎損害嚴重程度密切相關。

3.2TGF-β與DKD TGF-β是一種多功能二聚肽，參與腎纖維化、細胞增殖、分化、遷移、凋亡和免疫反應。TGF-β既可作為一種有效的促炎細胞因子，調節腎臟炎癥改變，又被認為是一種促纖維化的關鍵細胞因子[35]。TGF-β參與DKD炎癥與纖維化過程，是DKD的關鍵致病因素。研究表明，通過抑制TGF-β可減輕DKD實驗動物模型腎纖維化程度[36]。在哺乳動物中，TGF-β具有3個亞型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[37]。其中，TGF-β1在DKD腎纖維化的發生、發展中起核心作用，同時，TGF-β1也是導致糖尿病腎小球硬化、間質纖維化及細胞外基質生成的關鍵調節介質。長期高血糖可誘導腎臟TGF-β1表達，TGF-β1導致DKD腎纖維化的可能機制主要包括：①誘導各種細胞轉變為成纖維細胞；②通過誘導成纖維細胞和腎小球系膜細胞的增殖、分化和遷移，導致細胞外基質的合成，同時減少細胞外基質的降解；③通過誘導內皮細胞和足細胞的凋亡導致細胞丟失[38]。提示，TGF-β1表達和活性增加均與DKD進展密切相關。

4 單核細胞趨化蛋白1與DKD

單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)是趨化因子家族成員，主要參與單核細胞和巨噬細胞的活化、浸潤及遷移，促進炎癥反應。研究表明，MCP-1由腎小管細胞產生并釋放到尿液中，尿液MCP-1水平升高與蛋白尿及腎小球濾過率降低均相關[39]；而DKD患者尿液MCP-1水平與腎小管萎縮及腎間質纖維化程度也相關[40]。鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠腎小球和腎小管間質中的MCP-1表達均上調，MCP-1募集單核/巨噬細胞至腎小球和腎小管間質并釋放大量炎癥介質，導致腎小球硬化、腎小管萎縮和間質纖維化[41]。Chow等[42]研究發現，MCP-1可促進糖尿病小鼠腎損傷，MCP-1基因敲除的糖尿病小鼠MCP-1缺乏，可減少腎臟巨噬細胞聚集和尿蛋白排泄，減輕腎小球肥大、腎小管萎縮及纖維化。可見，MCP-1參與DKD的發生及進展，因此抑制MCP-1可能成為治療DKD的關鍵靶點之一。

5 黏附分子與DKD

5.1血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1) VCAM-1是參與炎癥的關鍵黏附分子，與各種炎癥性疾病密切相關，同時也是介導白細胞與血管內皮細胞黏附的關鍵調節因子[43]。當發生炎癥反應時，VCAM-1可介導白細胞向腎臟聚集，引發腎損傷，與細胞間黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)相比，VCAM-1與腎臟微血管病變關系更加密切[44]。研究顯示，糖尿病時VCAM-1的表達水平升高，活性增強，導致細胞間黏附性發生改變和炎癥因子釋放，促進細胞外基質沉積和尿蛋白排泄，加重腎臟損傷，參與DKD的發病過程[45]。有研究發現，DKD大鼠腎小球毛細血管內皮細胞中的VCAM-1表達水平顯著升高[44]，且VCAM-1在糖尿病動物模型腎間質內皮細胞和浸潤細胞中的表達均上調，循環中的VCAM-1水平與腎小球濾過率和尿蛋白排泄相關[46]。提示，VCAM-1是DKD進展的重要因素，有望成為預測DKD發生發展的標志物。

5.2ICAM-1 ICAM-1是由IL-1、TNF-α、γ干擾素等炎癥因子誘導的細胞表面蛋白[47]。ICAM-1是介導白細胞與血管內皮細胞黏附、遷移的關鍵因子，通過與白細胞表面的整合素β2結合促進白細胞與血管內皮細胞的黏附、遷移，發揮重要的生物學活性，促進炎癥反應[48]。研究發現，與2型糖尿病患者相比，2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者的血清ICAM-1水平顯著升高，這可能與糖尿病腎損害的嚴重程度相關[49]。在腎損傷過程中，糖尿病大鼠腎臟ICAM-1的表達顯著增加[50]，ICAM-1是募集巨噬細胞向腎小球浸潤的關鍵分子，ICAM-1上調可介導糖尿病腎組織中的巨噬細胞浸潤，加重腎損傷。研究發現，ICAM-1基因敲除的糖尿病小鼠ICAM-1缺陷可減少腎小球巨噬細胞的浸潤，同時TGF-β的表達水平降低，Ⅳ型膠原積聚受到顯著抑制，尿蛋白排泄減少，腎小球肥大、腎小管萎縮及間質纖維化程度均顯著改善[51]。此外，抗炎藥物可以通過抑制ICAM-1的表達和巨噬細胞的浸潤改善實驗性DKD的進展[52]。因此，ICAM-1在DKD的發生、發展中起重要作用，通過抑制ICAM-1的表達可延緩DKD的進展。

6 小 結

DKD是一種以腎小球濾過率降低和(或)尿蛋白排泄增多為特征的臨床綜合征，目前已成為全球糖尿病患者重要的慢性并發癥之一。而炎癥因子可能影響DKD的發生、發展，炎癥因子在DKD的發病機制中具有重要作用，且不同的炎癥因子相互作用參與DKD的病理過程。目前，針對DKD的治療方法均不理想，因此尋找新的治療靶點迫在眉睫。關于炎癥因子的相關研究可以為DKD的治療提供新策略，同時為DKD的抗炎治療策略提供有力的理論基礎，故抗炎治療有望成為治療DKD的新靶點，阻止或延緩DKD的進展。