經皮冠狀動脈介入術后冠狀動脈慢血流治療的研究進展

彭宏偉，張瑤瑤

(貴州省中醫藥大學第二附屬醫院心內科，貴陽 550002)

經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)可快速開通梗死冠狀動脈，改善心肌血液供應，實現缺血心肌再灌注，有效治療心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征等[1]。作為常用的血管重建方式，PCI具有開通率高、效果理想等優勢，隨著介入治療技術的發展，選擇PCI治療的患者逐漸增多[2]。PCI后，雖然閉塞冠狀動脈再通，但是部分患者因微循環血液未完全恢復，會出現冠狀動脈血流減慢的情況，無法有效灌注缺血心肌組織[3]。冠狀動脈慢血流與預后密切相關，PCI后冠狀動脈血流減慢與微血栓栓塞直接相關，會增加心肌梗死、支架內血栓等不良心血管事件發生風險，對患者預后產生不良影響[4]。研究表明，15.56%(56/360)的急性心肌梗死患者在PCI后出現冠狀動脈慢血流[5]。PCI后冠狀動脈慢血流發生風險較高，發生后應積極采取治療措施。目前PCI后冠狀動脈慢血流治療措施以藥物干預為主，其中傳統抗血小板藥物以阿司匹林較常見，可預防心血管事件發生；新型抗血小板藥物(如替格瑞洛、氯吡格雷)對PCI后冠狀動脈血流減慢的治療也有積極作用[6-7]。此外，雙聯抗血小板治療在PCI后冠狀動脈慢血流治療中的應用也取得一定進展。近年來中藥也逐漸進入PCI后冠狀動脈慢血流治療領域，獲益較佳，為抗血小板藥物的新藥研發提供更多方向和思路[8]。現就PCI后冠狀動脈慢血流的治療研究進展予以綜述，以指導PCI后冠狀動脈慢血流治療方案的合理選擇。

1 西醫藥物治療

PCI后冠狀動脈慢血流西醫藥物治療以抗血小板藥物為主，包括阿司匹林、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體P2Y12受體拮抗劑、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑磷酸二酯酶抑制劑等[9]。抗血小板藥物治療效果較理想，能有效抑制冠狀動脈慢血流引起的血小板凝集，改善患者癥狀，降低心血管事件的發生風險。但抗血小板治療可能引起出血，發生大出血將嚴重影響患者轉歸。抗血小板藥物應用于PCI后冠狀動脈慢血流的治療還應增加相關研究，探究如何平衡抗血小板獲益和出血風險。

1.1環加氧酶抑制劑 阿司匹林是治療冠狀動脈慢血流的常用抗血小板藥物。在心肌組織微血管灌注中血小板具有重要作用，血小板激活后凝血機制啟動，形成非閉塞冠狀動脈血栓，或者促進血管活性物質釋放，造成組織缺血或遠端血管收縮，誘發或加重慢血流甚至無復流[10]。阿司匹林屬于環加氧酶抑制劑，進入血小板后通過乙酰基不可逆性結合氨基酸酶的活性中心，誘導環加氧酶乙酰化，抑制環加氧酶，阻斷花生四烯酸轉化，減少前列環素釋放，降低血小板血栓素A2含量，從而抑制血小板活化，達到抑制血小板凝集的目的[11]。研究發現，給予冠狀動脈慢血流患者阿司匹林治療后，患者冠狀動脈血流速度得到提升，同時心絞痛次數減少，平板運動試驗結果較治療前有所改善[12]。部分PCI后冠狀動脈慢血流患者單獨服用阿司匹林無法獲得理想效果，常需聯合其他藥物。傳統的雙聯抗血小板藥物治療方案為阿司匹林聯合氯吡格雷[13]。隨著研究深入，PCI后冠狀動脈慢血流治療方案逐漸增加不同藥物聯合阿司匹林。李蘊和喬丹[14]比較了氯吡格雷與替格瑞洛分別聯合阿司匹林預防急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者PCI后冠狀動脈慢血流的效果發現，與氯吡格雷聯合阿司匹林組相比，替格瑞洛聯合阿司匹林組急性支架內血栓的發生率更低，提示替格瑞洛聯合阿司匹林方案對PCI后冠狀動脈慢血流的預防效果更理想。

1.2ADP受體P2Y12受體拮抗劑 冠狀動脈慢血流發生的主要原因為血小板聚集性強化、血小板功能障礙等。ADP受體P2Y12受體拮抗劑可選擇性阻滯血小板ADP，并與ADP的血小板受體結合，使ADP介導的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物的活性降低，從而達到抑制血小板聚集的目的，發揮抗血小板效果，有效改善冠狀動脈慢血流患者的血流速度[15]。ADP受體P2Y12受體拮抗劑包括噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷，其中氯吡格雷是常用于PCI后冠狀動脈慢血流治療的藥物。氯吡格雷可以結合ADP受體，使ADP受體的結合位點減少，造成P2Y12失活，同時氯吡格雷能抑制纖維蛋白原結合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，從而抑制血小板聚集[16]。氯吡格雷通過不可逆地抑制血小板ADP受體影響血小板的壽命，從而達到抗血小板的目的。有研究發現，氯吡格雷治療后，STEMI患者慢血流/無復流情況均得到有效改善，證實氯吡格雷治療冠狀動脈慢血流有效[17]。P2Y12受體拮抗劑對ADP受體的作用是間接性的，起效慢且不可逆，使用受到一定限制。近年來新的拮抗劑被研發并應用于PCI后冠狀動脈慢血流治療，如依格瑞洛、替格瑞洛，具有起效快、作用強、可逆等特點[18]。李運偉等[19]給予心肌梗死患者替格瑞洛治療后，術后急性支架內血栓和慢血流的發生率均低于氯吡格雷治療，且出血事件較少發生，故認為替格瑞洛可有效提升慢血流的治療效果，減少出血的發生風險，同時保證了治療的有效性和安全性。目前關于替格瑞洛在PCI后慢血流治療中的應用研究較少，確切療效還需進一步研究證實。

1.3血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑為常見的抗血小板藥物，通過作用于血小板，阻斷血小板聚集的最終途徑，抑制血小板或血小板受體交聯纖維蛋白原，阻斷受損內皮細胞黏附，繼而達到抗血小板聚集的目的，發揮抗血小板作用[20]。依替巴肽、拉米非班、替羅非班、阿昔單抗均是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的代表藥物，其中替羅非班用于PCI后慢血流治療較常見，具有起效快、選擇性高、可逆等特點[21]。替羅非班屬于非肽類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，通過占據血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的交聯位點，對纖維蛋白原產生抑制作用，抑制血栓表面血小板激活及血小板聚集與交聯，有效裂解血栓，減少血栓形成，發揮抗血小板的作用；同時，替羅非班能有效調節內皮細胞的功能，減少微血栓脫落，降低遠端栓塞風險，從而保護微血管的完整性[22]。姜海兵等[23]的研究顯示，給藥5 min后，治療組(給予STEMI PCI后無復流或慢血流患者替羅非班治療)和對照組(給予肝素鹽水治療)的心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級、TIMI幀數均較治療前改善，且治療組改善效果優于對照組，兩組的出血和心血管事件發生率比較差異無統計學意義，提示替羅非班治療慢血流的效果確切，且安全性較好。與靜脈給藥相比，冠狀動脈給藥的效果更好，可能與局部給藥后血藥濃度迅速升高有關。有研究比較靜脈及冠狀動脈給予替羅非班治療PCI后無復流及慢血流的效果發現，冠狀動脈內推注組PCI后末次校正的TIMI幀數低于靜脈內推注組，兩組出血事件發生率比較差異無統計學意義[24]，表明經冠狀動脈推注替羅非班可以提升治療效果，且不增加出血風險。但有研究認為，單獨應用替羅非班治療，無論是靜脈滴注還是其他途徑推注，效果無明顯差異[25]。此外，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑多為靜脈制劑，主要在圍手術期作為短期藥物使用，用于PCI術后慢血流或無復流的治療可能有一定局限性[26]。綜上，血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑用于PCI術后慢血流治療時還應綜合考慮患者的實際情況，針對性選擇藥物。

1.4凝血酶抑制劑 比伐盧定是水蛭素的衍生物，可特異性抑制凝血酶的活性，且不依賴抗凝血酶，具有起效快、作用時間短、可逆等特點[27]。研究證實，比伐盧定在預防心血管不良事件的基礎上，改善了患者冠狀動脈慢血流情況[28]。另外，比伐盧定不會激活血小板，靜脈注射后5 min內即可發揮藥效，半衰期僅為25 min，因此不易引發出血事件，使用安全性較好[29]。相對于血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑、P2Y12受體拮抗劑，比伐盧定更易調控，不僅可以保證抗血栓效果，而且利于降低出血事件的發生率[30]。李曉波[31]的研究中，對照組STEMI患者于PCI術前靜脈給予替羅非班，觀察組則給予比伐盧定，結果發現，兩組患者PCI術后梗死血管血流TIMI分級比較差異無統計學意義，且ST段回降百分比相當，但觀察組活動性出血和咯血的發生率低于對照組，表明比伐盧定在保證抗血小板治療效果的同時，降低了出血風險，安全性更好。

1.5羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥物) 他汀類藥物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等，常用于降血脂治療，但除降血脂作用外，其還具有改善內皮功能、抗氧化、抗血栓形成等作用[32]。目前已有研究將他汀類藥物用于PCI后冠狀動脈慢血流、無復流的治療。劉春麗和張銘暉[33]研究發現，阿托伐他汀組冠狀動脈慢血流患者低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、總膽固醇等的水平均低于常規治療組，TIMI幀數均少于常規治療組，說明阿托伐他汀治療冠狀動脈慢血流的效果確切，可有效預防不良心血管事件的發生。此外，他汀類藥物還可以通過保護內皮間連接，減少內皮功能障礙的發生，減輕氧化應激反應及心肌缺血損傷，從而減少PCI術后冠狀動脈慢血流和無復流的發生[34]。他汀類藥物還有激活線粒體ATP敏感性鉀通道與磷脂酰肌醇-3-激酶-絲氨酸-蘇氨酸激酶的作用，也有利于PCI術后冠狀動脈慢血流和無復流的預防[35]。隨著研究的深入，有學者比較了不同劑量、不同種類他汀類藥物治療PCI后冠狀動脈慢血流的效果及安全性，為他汀類藥物治療PCI后冠狀動脈慢血流的理想方案的選擇提供參考。李立卓等[36]分別給予冠狀動脈慢血流患者不同劑量阿托伐他汀(常規組20 mg/d，強化組40 mg/d)的研究發現，治療后兩組治療總有效率、炎癥因子水平比較差異無統計學意義，表明不同劑量(常規劑量、強化劑量)阿托伐他汀治療冠狀動脈慢血流的效果相當。劉亞麗等[37]比較急性冠狀動脈綜合征患者PCI圍手術期應用國產瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的效果發現，治療后瑞舒伐他汀組的低密度脂蛋白膽固醇水平低于阿托伐他汀組，高密度脂蛋白膽固醇水平高于阿托伐他汀組，且術后不良心血管事件發生率、心肌損傷發生率低于阿托伐他汀組，提示瑞舒伐他汀用于急性冠狀動脈綜合征患者PCI圍手術期的效果明顯優于阿托伐他汀。鄭博等[38]探討急性心肌梗死患者PCI術前采用阿托伐他汀預處理對患者各方面的影響，結果發現，預處理組患者TIMI心肌灌注分級高于未預處理組，不良心血管事件發生率比較差異無統計學意義，表明阿托伐他汀預處理可有效改善患者的心肌灌注情況，且強化預處理并不會增加不良心血管事件的發生率，安全性較理想。

2 中藥治療

正常情況下血小板處于靜息狀態，但血管壁受損則會造成血小板表面糖蛋白活化，誘導膠原組織黏附，并在血小板激動劑的刺激下，血小板聚集成團而形成血栓[39]。許多中藥方劑具有活血化瘀的功效，可調節血小板功能，延緩和阻斷血栓形成[40]。黃宇等[41]在常規冠心病二級預防藥物治療的基礎上，給予PCI后冠狀動脈慢血流患者益氣活血化痰方發現，治療效果優于單用常規冠心病二級預防藥物治療者，說明益氣活血化痰方結合西藥治療可在一定程度上提升PCI后冠狀動脈慢血流治療效果。除方劑外，許多中藥成分也具有較理想的抑制血小板聚集的功效，如丹參素[42]。研究表明，丹參中的丹參素屬于酚性芳香酸類化合物，可釋放刺激血管收縮的物質，對血小板血栓素合成酶有抑制作用，具有抗血小板作用[43]。以上結果均表明，合理應用中藥有利于改善PCI后冠狀動脈慢血流患者癥狀，提高整體療效。中藥在PCI后冠狀動脈慢血流患者治療中的應用還有許多需要完善的地方，且目前尚無統一方案。因此，臨床應積極探索中藥治療PCI后冠狀動脈慢血流的合適方劑，盡快形成PCI后冠狀動脈慢血流中醫診治專家共識，以促進臨床治療有效性與安全性的提升。

3 小 結

目前，PCI后冠狀動脈慢血流治療仍以藥物治療為主，包括西醫治療與中醫治療。西醫治療藥物種類繁多，以抗血小板藥物為主。抗血小板藥物一方面具有抑制血小板凝集、阻滯血栓形成，預防和改善慢血流、無復流等作用；另一方面又可能引起出血風險，對患者預后有一定影響，安全性尚不明確。未來應探究如何在保證治療效果的基礎上，減少出血的發生，增加用藥的安全性。中藥治療PCI術后慢血流也得到一定發展，臨床實際用藥多結合西藥使用，不僅利于提升治療效果，還可在一定程度上減少西藥的用藥劑量，提高治療安全性，但具體的中藥用藥方案尚不明確。后續應增加中藥治療PCI后冠狀動脈慢血流的相關研究，以指導中西藥結合治療方案的選擇，更好地提高治療效果及安全性。