循環生物標志物在急性心肌梗死患者預后評估中的價值

單潔，李曉梅

(新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心，烏魯木齊 830054)

雖然在發達國家急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的發病率有所降低，但在發展中國家AMI的發病率仍較高[1]。AMI是由冠狀動脈急性閉塞所致，冠狀動脈血流中斷可導致局部心肌細胞缺血、缺氧，進而導致缺血性壞死。目前經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是AMI患者最有效的治療措施，可顯著改善AMI患者心肌血供，減小梗死面積，改善患者預后[2]。盡管再灌注治療(如PCI和溶栓治療)可提高急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的生存率，但院內病死率仍為4%～12%[3]。目前臨床首選急性冠狀動脈事件風險評分作為識別高危患者、調整治療決策以及準確評估患者預后的重要參數，為臨床治療提供依據。但目前急性冠狀動脈事件風險評分系統仍存在一些缺陷[4]，不能反映人體的炎癥反應和血栓形成狀態。而外周血生物標志物因方便、快捷成為AMI早期診斷和預后預測的主要指標，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及鈉尿肽等血液指標可以預測AMI患者主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)的發生[5]。但一些生物標志物需要重復檢測且不易獲得，因此在臨床應用中存在一定局限性。現就循環生物標志物在AMI患者預后評估中的價值予以綜述。

1 炎癥反應相關標志物

炎癥參與內皮損傷、斑塊形成以及斑塊不穩定等事件，在動脈粥樣硬化的發生發展中起重要作用，因此一些炎癥標志物被用于評估心血管風險及AMI的預后[6-9]。白細胞介導的炎癥是動脈粥樣硬化血栓形成和STEMI發生發展的中心環節。

1.1中性粒細胞 在動脈粥樣硬化中，中性粒細胞是參與斑塊形成、吸引白細胞、促進泡沫細胞形成的第一批炎癥細胞。一方面，中性粒細胞通過分泌多種炎癥介質(彈性蛋白酶、髓過氧化物酶和氧自由基)導致斑塊不穩定，其促炎反應與MACE相關[10]；另一方面，中性粒細胞胞外誘捕網是中性粒細胞的一種效應機制，胞外誘捕網受到一定刺激后釋放DNA、組蛋白和顆粒蛋白，形成血管內纖維基質，構成血栓形成的支架[11]。同時，在膽固醇晶體無菌危險信號下，胞外誘捕網釋放可能引發巨噬細胞產生細胞因子，激活輔助性T細胞17，增強動脈粥樣硬化斑塊中的免疫細胞募集，并直接導致內皮細胞功能障礙、動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成[12]。中性粒細胞在冠心病患者心肌損傷和MACE的發生發展中均起著重要作用，因此中性粒細胞計數以及中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可作為一種潛在的新型生物標志物[13]。在PCI術后患者的相關預測指標中，NLR是一個可靠的獨立預測因子，與其他白細胞亞型相比，NLR更適合預測心血管疾病患者的預后[14]。高NLR有助于識別早期MACE，入院時AMI患者的NLR與其MACE風險和總病死率(長期和住院病死率)呈正相關，且高NLR患者的長期病死率和MACE風險均高于低NLR患者[15]。因此，監測AMI患者血清中的NLR動態變化意義重大。

1.2淋巴細胞、單核細胞 單核細胞是先天免疫系統的主要組成部分，其可根據危險刺激信號從血液遷移至組織，并分化為樹突狀細胞、巨噬細胞和泡沫細胞，然后激活促炎細胞因子、基質金屬蛋白酶和反應性氧化物質的產生[16]。先天免疫應答可促進趨化因子和促炎細胞因子釋放，募集和激活中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞，共同參與介導細胞外基質降解、吞噬壞死細胞，導致成纖維細胞增殖和肉芽組織沉積，促進細胞外基質重塑，而過度的心室重構會改變心室大小，影響心臟功能，最終導致MACE的發生[17]。淋巴細胞是白細胞的一個異質亞群，也參與免疫系統的調節途徑[16]。

有學者認為，NLR與早期的MACE(如院內病死率和無復流)有中等程度的關聯，但不支持NLR作為院外的長期預后證據[13]。NLR是院內MACE的獨立預測因子，陽性預測值較低，陰性預測值較高，在接受PCI的高風險STEMI患者的預后預測中具有重要臨床意義[18]。Zamani等[19]對2 925例受試者進行研究發現，單核細胞/淋巴細胞比值是急性非STEMI患者院內和院外MACE的獨立預測因子，其預測價值與NLR相同。白細胞及其亞型均不同程度參與AMI的發生發展過程，對AMI患者的預后有一定預測價值。

1.3C反應蛋白(C-reactive protein，CRP) CRP是一種重要的促炎介質，也是AMI急性期的陽性標志物，CRP可特異性地與損傷組織結合，進而激活補體系統，促進炎癥的發生[20]。研究表明，CRP與MACE密切相關，當STEMI患者的炎癥反應增加時血清CRP水平也隨之升高[21]。有研究指出，CRP表達于冠狀動脈斑塊部位，在不穩定冠狀動脈疾病患者的罪犯斑塊中有CRP信使RNA表達，且罪犯病變部位及冠狀循環(從主動脈到冠狀動脈)中CRP水平均升高[22]。高NLR和高CRP水平均與MACE的病死率相關，是MACE死亡的獨立預測因子，而NLR與CRP聯合預測MACE的價值更高[23]。目前高水平CRP已被證明與AMI患者預后相關，而低水平CRP也可能與AMI患者預后相關，CRP對AMI患者預后的預測呈U型曲線[24]，這一發現為未來AMI預后標志物的研究提供了新思路。

1.4巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF) MIF是一種與多種炎癥性疾病相關的多向性細胞因子，廣泛存在于心肌細胞。有文獻報道，AMI患者的循環MIF水平升高，且與動脈粥樣硬化斑塊密切相關[25]。心肌缺血和心肌梗死后MIF水平迅速升高，且血漿MIF水平的早期升高發生在肌鈣蛋白水平升高前，血液中MIF水平升高與心肌損傷程度成正比，入院MIF水平較高的AMI患者發生院內死亡和MACE的風險更大[26]。入院時MIF水平升高是接受PCI的STEMI患者住院病死率和長期MACE的獨立預測因素[27]。因此，MIF水平既可預測院內AMI事件，也可預測院外MACE，可能成為未來臨床精準治療的重要標志物。

2 血栓狀態相關標志物

由于動脈粥樣硬化病變損傷血管內膜，導致冠心病患者局部甚至全身的凝血和纖溶系統發生不同程度的改變，這也是導致血栓形成的重要原因之一。血小板是修復血管損傷、保持毛細血管通暢的關鍵調節因子。在動脈粥樣硬化中，血小板與內皮細胞的相互作用促使較多的血小板活化和促炎細胞因子的產生[28]。有研究表明，平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)與STEMI患者的無復流現象、手術并發癥以及院內重大MACE風險均呈正相關[29]。另有研究發現，反映炎癥和促凝活性的MPV增大與支架內血栓形成風險、PCI術后微血栓或微血管損傷導致的無復流、心肌大面積梗死、梗死后心力衰竭以及AMI患者其他不良預后所致的病死率均相關，證明MPV增大與PCI后STEMI患者的長期病死率有關[30]。有研究證明，MPV大是行PCI的STEMI患者不良預后的獨立預測因子[31]。但有研究指出，MPV在PCI后STEMI患者MACE的預測中不起作用[32]。因此，MPV在AMI患者預后中的預測價值仍需進一步研究驗證。

有研究發現，急性非STEMI患者的白細胞計數/MPV比值(white blood cell count to mean platelet volume ratio，WMR)與MACE相關，入院時WMR與長短期病死率的增加呈顯著正相關，且較高的WMR與冠狀動脈病變狹窄程度的危險分層評分升高呈正相關[33]。因此，WMR可反映急性非STEMI患者的嚴重程度和風險分層，對AMI患者預后有一定預測價值。另有研究顯示，血小板計數/淋巴細胞計數比值降低也可導致MACE的發生風險增加[13]；同時，MPV/淋巴細胞計數比值也可作為炎癥反應和血栓形成的新型生物標志物[34]。

3 氧化應激損傷相關標志物

STEMI是一種具有炎癥和氧化應激損傷的疾病，單純炎癥生物標志物或氧化應激均不足以捕獲STEMI涉及的整個病理生理過程，而結合炎癥與氧化應激的標志物更能反映STEMI的發生發展過程。一方面，缺血可誘導白細胞介素的表達，激活白細胞向缺血部位募集，從而黏附在受損血管壁上，最終導致斑塊形成[24]；另一方面，激活的白細胞還會產生氧自由基、溶酶體酶等物質，參與氧化應激的發生發展過程[35]。

膽紅素是全身循環中血紅素分解代謝的最終產物，也是一種重要的內源性抗氧化劑[35]。而血紅素加氧酶可調節膽紅素的合成和分解代謝，使膽紅素在人體內保持動態平衡[36]。有研究表明，STEMI患者膽紅素水平升高，膽紅素具有抗氧化應激作用，與MACE預后相關，可作為預測AMI患者預后的生物標志物；在心肌急性缺血缺氧激活機體應激反應過程中，血紅素加氧酶1產生氧自由基和梗死相關炎癥因子，同時血紅素加氧酶1活性顯著增加，最終導致膽紅素水平升高[37]。白細胞和膽紅素是常規血液測試中可快速獲得的生物標志物，分別反映炎癥和氧化應激所致的損傷程度，且白細胞與膽紅素結合優于單一生物標志物，可用于預測PCI后STEMI患者的院內MACE[34]。可見，在一定范圍內膽紅素水平與AMI患者預后不良的發生率呈負相關，膽紅素水平越高，AMI患者預后越好。

4 營養狀況相關標志物

近年來營養代謝狀況也被用來預測STEMI患者預后，血清白蛋白常被用來評價患者的營養狀態，與炎癥相關性疾病的急慢性消耗相關，參與炎癥反應發生、發展及轉歸的各個階段，血清CRP/白蛋白比值是反映微血管通透性的相關生物學標志物，且血清CRP/白蛋白比值較高的患者發生MACE的概率更高[38]。預測營養指數是基于白蛋白水平和淋巴細胞計數的營養炎癥綜合評分，可反映患者免疫營養狀況。由于只需要簡單的血液生物標志物，所以預測營養指數較易獲得。研究發現，預測營養指數是接受PCI的STEMI患者病死率的獨立預測因子，但預測營養指數升高與AMI患者臨床預后的關系及病理生理機制目前尚不完全清楚[39]。因此，營養代謝狀況與AMI患者預后的關系仍有待進一步探究。

5 其他新型生物標志物

5.1血清絲氨酸蛋白酶 血清絲氨酸蛋白酶Corin是合成心房鈉尿肽和腦鈉肽的關鍵跨膜絲氨酸蛋白酶，在維持水鹽平衡、血壓和心功能方面具有重要作用。Corin是一種Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶，在心臟內皮細胞和心肌細胞中均有表達，但主要表達于心肌細胞，Corin可將腦鈉肽從無活性的前體轉化為成熟的活性形式[10]。在高血壓或容量超負荷條件下，心臟中心房鈉尿肽的產生增加，從而促進排鈉、利尿和血管舒張[40]。研究發現，急性冠狀動脈綜合征患者的Corin水平顯著低于無冠狀動脈病變患者，值得注意的是，性別也可能影響Corin水平，女性Corin水平低于男性[41]。另一項研究表明，低Corin水平是AMI患者MACE和全因病死率的預測因子，高Corin水平患者MACE的發生率和病死率均顯著降低[42]。因此，血清Corin水平可作為MACE的預測指標。

5.2富含半胱氨酸的血管生成誘導因子61(cysteine-rich angiogenic inducer 61，Cyr61) Cyr61在血管生成、炎癥反應、纖維組織修復等方面發揮重要作用。Cyr61可介導內皮細胞增殖，促進新生血管的形成。有研究指出，與穩定的冠心病患者相比，AMI患者外周血中可溶性Cyr61水平顯著升高[43]，Cyr61的出現提升了目前使用的急性冠狀動脈事件風險分層評分系統(包括臨床參數和心肌肌鈣蛋白)對AMI的預測評估價值。Cyr61不僅是新的心肌損傷生物標志物，與高血糖、STEMI顯著相關，同時也是有效的預后預測因子[44]。此外，Cyr61參與AMI的發展過程，與MACE相關，因此可能成為共病條件下AMI患者的預后指標。

5.3血漿腎素活性 生理狀態下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統通過調節血管張力、水鹽平衡在循環血流動力學中發揮重要作用。有證據表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活在心肌肥大的病理生理過程中起重要作用，但血漿腎素活性能否作為預測MACE的生物標志物目前仍存在爭議[45]。血漿腎素活性升高與患者MACE的發生率呈正相關[46]。但其預測價值仍需進一步研究證實。

目前也有關于非生物標志物預測AMI預后的相關研究。梗死前心絞痛發生于AMI患者發病前24 h內，因此被認為是一種保護因子。有研究表明，梗死前心絞痛是無復流和短期病死率的重要獨立預測因子[4]。Reiter等[47]研究發現，有梗死前心絞痛的AMI患者梗死面積更小、射血分數更高，其機制可能與梗死前心絞痛激活的缺血預處理有關。Bromage等[48]證明，缺血預處理不僅可縮小梗死面積，還可保護再灌注后的微循環，這可能與缺血預處理可改善缺血再灌注誘導的內皮功能損傷以及抑制中性粒細胞活化有關。

6 小 結

雖然目前關于AMI患者溶栓藥物治療和再灌注PCI的手術治療均日趨完善，但AMI患者的病死率仍較高，對MACE的預測也仍存在滯后性。因此，需要利用相關標志物盡早評估預后，降低AMI患者院內、院外病死率，為臨床精準治療提供依據。雖然循環標志物均不同程度地參與AMI的發生發展過程，對MACE均有一定預測價值，但也存在一定局限性。而不同的生物標志物聯合預測具有潛在價值，未來心腦血管聯合治療可能降低MACE的發生率，因此尋找新的、便捷、可靠的生物標志物成為研究熱點。