“雞尾酒”療法在人工全膝關節置換中的應用進展

張立超，李健，徐闖，曹恒，王林偉，黃開越，馬明亮，劉明廷

人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）是治療骨關節炎終末期最有效的方法，能夠起到恢復膝關節功能、改善患者生活質量的作用。但是膝關節置換術后早期常伴有劇烈疼痛，往往會限制患者進行術后功能鍛煉，甚至會引起下肢深靜脈血栓等并發癥［1］。由于TKA在骨科手術中具有創傷大、難度高的特點，因此術后疼痛、術后出血在TKA中是難以避免的。并且相關研究表明TKA圍術期失血量可達700 mL，容易導致患者術后貧血，延長恢復時間［2］。所以對于如何控制圍術期失血量和減輕疼痛是TKA手術圍術期當中應當首要處理的問題［3］。“雞尾酒”（Cocktail）療法最早由Bianconi等［4］提出并應用于TKA中，最常規的組成方式為局麻藥、非甾體類消炎藥以及腎上腺素的聯合配方［5］。普遍認為“雞尾酒”局部浸潤注射或關節腔灌注治療應用于TKA中，能夠有效緩解TKA術后疼痛，減少出血量。本文對相應的標準進行了研究，總結了藥物的組成、劑量及給藥方法和療效評價，為以后的臨床研究提供參考。

1 “雞尾酒”配方

目前，“雞尾酒”療法的配方及劑量尚未達成共識，且未形成統一的標準，現多采用的是一種局麻藥，一種非甾體類消炎藥以及腎上腺素，主要用于TKA關節囊周圍注射或灌注，可有效減輕患者術后疼痛及出血量。TKA術中常用的“雞尾酒”配方包括［6-11］：①氨甲環酸（0.5 g）、羅哌卡因（10 mL）、地塞米松（5 mg）、腎上腺素（0.15 mg）；②氨甲環酸（1 g）、羅哌卡因（10 mL）、腎上腺素（0.1 mg）；③氨甲環酸（1 g）、羅哌卡因（10 mL）、腎上腺素（0.1 mg），甲潑尼龍（40 mg）；④氨甲環酸（3 g）、羅哌卡因（10 mL）、阿米卡星（0.4 g）、甲潑尼龍（40 mg）；⑤羅哌卡因（100 mg）、倍他米松（5 mg二丙酸倍他米松及2 mg倍他米松磷酸鈉）+嗎啡（10 mg）

2 “雞尾酒”藥物作用機理

“雞尾酒”療法的主要目的是消除疼痛的刺激與傳導，從源頭上阻止疼痛的產生，從而控制術后疼痛、利于術后功能鍛煉。其常用配方藥物作用機理總結如下。

局麻藥：羅哌卡因具有收縮血管、對心臟毒性小及在低濃度時就可將感覺與運動神經阻滯分離等優點，故其是最常應用于臨床的局麻藥。其屬于長效酰胺類局麻藥，主要作用機制是提高神經沖動電閾位，抑制電位去極化速度，以及延長動作電位的不應期。

阿片類藥物：如嗎啡等，當其應用于關節腔局部浸潤時，可以增加鎮痛效果，延長作用時間，同時減少其惡心嘔吐、嗜睡等副作用。Tanaka等［12］認為相比于全身應用嗎啡而言，局部應用嗎啡不但可以明顯減少產生的中樞性不良反應，而且還能產生更為持久的鎮痛作用。在動物研究中，阿片類藥物的外周給藥可降低傷害性信號以及炎性介質的產生［13］。

腎上腺素：屬于兒茶酚胺類藥物，其作用原理是通過血管收縮作用延緩止痛藥的吸收代謝、減少出血，從而能夠在鎮痛、減少出血的同時降低局麻藥物中毒的可能性；由于其具有收縮小血管特性，所以應避免皮下應用腎上腺素，以免引起皮膚缺血壞死及切口愈合不良。盡管局部麻醉藥加用腎上腺素可降低TKA術后患者的疼痛評分［14］，最近Kong等［15］隨機對照試驗結果認為，腎上腺素在TKA后聯合羅哌卡因關節腔注射使用對術后急性疼痛控制和阿片類藥物的使用沒有任何影響。

類固醇類激素：較為常用的有倍氯米松、甲潑尼龍等，其發揮鎮痛作用的機制主要是抑制肥大細胞等炎性細胞的聚集，減少TNF-α等炎性介質的釋放，減緩了疼痛應激過程中瀑布樣級聯放大效應。張鑫［16］等研究發現應用含有倍他米松的“雞尾酒”療法進行膝關節周圍浸潤注射，能夠更有效地緩解患者TKA術后的早期疼痛，有利于患者早期康復鍛煉，使膝關節功能恢復更好。劉沛等［17］將初次單側關節置換的患者分為A、B兩組，A組“雞尾酒”配方中含倍他米松注射液，B組不含倍他米松，通過研究發現，A組VAS評分明顯低于B組（P＜0.05），且在術后的1～3天，A組膝關節最大屈曲度數均大于B組（P＜0.05），所以在初次膝關節置換術中，關節周圍浸潤注射含倍他米松的“雞尾酒”可更有效緩解術后疼痛，改善膝關節功能，且不增加并發癥的發生率。

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：可以抑制關鍵前列腺素（PG）的合成從而減少炎癥介質的釋放，此外還可以降低外周疼痛感受器的閾值及阻斷疼痛信號的傳遞，并且關節腔局部注射非甾體類藥物在增強鎮痛效果的同時并未增加胃腸道反應等不良反應。Gramk等［18］通過研究表明，在關節周圍“雞尾酒”中包含NSAID可能有助于減少對手術的炎癥反應，并最終減輕術后疼痛。

3 “雞尾酒”注射部位及使用方法

Biedert等人［19］研究認為，在內外側副韌帶、髕腱、鵝足和半月板股韌帶對疼痛刺激最為敏感。滑膜和外側關節囊相比較而言敏感性中等，敏感性最低的是前十字韌帶的中央部分。“雞尾酒”配方藥物治療圍手術期疼痛多為膝關節周圍局部給藥，也可在手術中向膝關節周圍關節囊、周圍皮下組織及關節腔中多點注射［20］。“雞尾酒”配方藥物也可行關節腔內灌注，包括可于術中封閉關節囊后，穿刺注入。相比于關節局部浸潤組，關節腔內灌注療法鎮痛效果可能更好，更有利于關節的快速恢復［21］。

4 “雞尾酒”療法在人工全膝關節置換術中療效

TKA的手術主要目的是改善OA終末期患者的生活質量，使其恢復良好的關節功能、減少關節的疼痛。“雞尾酒”療法用于治療TKA術后疼痛，能夠起到明顯緩解作用，有助于患者圍術期快速康復。

“雞尾酒”療法的應用方式是多種多樣的，目前其應用最廣泛的是關節腔周圍注射療法，其原理是通過多點浸潤注射于內外側副韌帶等對疼痛刺激較為敏感區域，從而起到減緩疼痛的作用。Sreedharan等［22］入選了同時接受雙側TKA治療的100例患者，并在術中右膝進行了關節周圍“雞尾酒”注射（干預），左膝進行了生理鹽水注射（對照）。研究結果表明關節腔周圍“雞尾酒”注射不僅有助于緩解疼痛，而且有助于早期康復和功能恢復。Vaishya等［23］在他們的研究中也得出類似結論，在比較了使用與不使用“雞尾酒”的兩組TKA手術后，發現在TKA術后6、24、48和72 h，注射“雞尾酒”的患者報告的術后疼痛記錄明顯減少。

相比較而言，“雞尾酒”的關節腔灌注療法應用于TKA是目前比較新穎的應用方式，操作要比傳統局部浸潤療法簡單，且神經血管損傷幾率更小。主要方法為在關閉關節囊后，于髕上囊切口處穿刺注入“雞尾酒”混合液，同時需要盡可能保證切口處無明顯滲液。吳廈［24］等按照“雞尾酒”注射途徑的不同統計了需要行TKA患者102例，將其分為灌注治療組及浸潤治療組，分析兩組患者術后血紅蛋白及膝關節疼痛評分的差異，通過研究后發現雖然灌注治療組在術后減少隱性出血等方面較浸潤治療組沒有明顯差異，但是其遠期鎮痛效果要比浸潤治療組有更好的療效。

近期也有研究者將“雞尾酒”應用于骨膜下注射。由于骨膜外層是致密的纖維結構，能夠很好地防止“雞尾酒”外流，并且骨膜內層含有豐富的無髓鞘神經纖維和小血管對局麻藥非常敏感，所以骨膜下應用具有可行性。Wang［25］等將TKA的患者分為“雞尾酒”局部浸潤組和骨膜下注射組，相比較于局部浸潤組，骨膜下注射“雞尾酒”療法能夠顯著緩解疼痛和減少失血。

“雞尾酒”減少圍術期出血的基本原理是促進小動脈的平滑肌收縮，從而最大程度地減少關節內出血并延長藥物在局部起作用的時間。在這方面，“雞尾酒”中的腎上腺素成分尤為明顯。理論上，腎上腺素可引起血小板聚集和血小板刺激釋放凝血因子，還能誘發外周血管收縮，從而達到良好的止血效果。目前研究認為腎上腺素促凝血作用主要通過以下兩個方面實現：首先，它減少了脾臟中的血小板運輸時間，并通過a-腎上腺素激活增加了血小板凝集，從而使血小板計數增加了20%～30%；其次，腎上腺素可以通過β-腎上腺素激活促進多種凝血因子的釋放，例如纖維蛋白原等［26］。Teng等［26］報告，腎上腺素可以顯著減少TKA術后出血量而不會增加術后下肢靜脈血栓的發生率。Liu等［27］將研究對象分為靜脈注射腎上腺素和氨甲環酸（TXA）組（IV組）、局部注射腎上腺素和TXA組（TP組）和單獨使用TXA組（CT組）作為對照。研究結果顯示IV組、TP組和CT組的平均總失血量計算值分別為631.2 mL、760.5 mL和825.6 mL，表明腎上腺素和TXA聯合給藥在減少圍術期出血量較單用TXA更有效。術后血紅蛋白（Hb）下降也是評價“雞尾酒”治療術后出血的重要指標，齊凡［28］等通過研究發現關節腔內注入腎上腺素與環磷酰胺和關節腔內注射環磷酰胺相比，加入腎上腺素可明顯地減少術后3天的血紅蛋白下降值。王娟［29］等研究結果表明局部應用TXA和腎上腺素能夠有效的減少術后失血量，沒有出現與局部應用TXA和腎上腺素相關的嚴重不良反應。以上的研究結果均表明，腎上腺素能顯著減少術后出血量，而不會增加術后下肢靜脈血栓等并發癥的發生率。

5 “雞尾酒”療法的局限性

“雞尾酒”療法的配方藥物配方及劑量尚未達成統一標準。配方藥物中最基本藥物為局部麻醉藥，至于多少局部麻醉藥才能產生最佳的治療效果目前沒有統一標準，并且由于個體對局麻藥毒性的敏感性各不相同，最大安全劑量的局麻藥也沒有相應標準。雖然局麻藥引起的全身毒性反應相對較少，但由于接受TKA的患者通常都是患有各種內科疾病的高齡患者尤其是在患有腎臟和肝功能不全的重癥患者，大劑量使用可增加局麻藥中毒的風險［30］。另外，由于“雞尾酒”療法的藥物療效維持時間較短，不能夠起到長時間的鎮痛作用，阿片類鎮痛藥物的需求并沒有減少［31］。

6 小結

“雞尾酒”配方藥物用于TKA鎮痛及止血，可以有效減輕患者術后的痛苦，有助于患者的快速康復。但是由于“雞尾酒”配方沒有形成統一的用藥標準及共識，所以其臨床應用仍需進一步深入研究，提供更有利于患者膝關節快速康復的術后鎮痛方法。