基于增強CT的影像組學模型對BCLCB期肝細胞癌治療方式選擇的研究進展

胡志鵬，孫強，胡澤民，陳偉強*

肝臟惡性腫瘤是惡性程度最高的腫瘤之一，是目前全球第六大常見惡性腫瘤和第四大癌癥相關死亡原因。其中肝細胞癌（HCC）約占所有肝臟惡性腫瘤的90%［1，2］。巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）是應用最廣的HCC臨床分期系統，BCLCB期（中期）肝癌是肝癌患者中最大的亞群，對于BCLCB肝癌，BCLC分期推薦行經動脈化療栓塞術（TACE）作為一線治療方法。但近年來，多項臨床研究［5-12］發現部分BCLCB期肝癌患者行肝切除術（LR）后顯示出優于TACE的療效，故顯然對所有BCLCB期肝癌患者行TACE并不合適。但是，目前還沒有強有力的證據表明，BCLCB期肝癌患者中哪一部分的患者是肝切除術的最佳手術對象。

影像組學作為近年來新興的一個對醫療圖像進行深度特征挖掘的研究方法，其特征反映了腫瘤的異質性，運用在多種惡性腫瘤的臨床決策及預后預測中起到了相當重要的作用，在癌癥研究與治療中變得越來越重要。本文主要敘述通過基于增強CT的影像組學方法所建立的模型可能為BCLCB期肝癌患者提供個體化的治療方案。

1 BCLC B期肝癌的管理

1.1 肝癌分期與治療

肝癌患者的管理是由巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期指導的，BCLC是肝癌預后分類和治療選擇最廣泛使用的系統，并得到了歐洲肝臟研究協會（EASL）和美國肝病研究協會（AASLD）指南的推薦［3-5］。巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期將肝癌分為4個階段：即A期（早期）、B期（中期）、C期（晚期）及D期（末期），是世界上用于評估肝癌患者預后并為每個階段選擇最合適的治療方案提供支持的最常用的分期系統［3，4］。

早期（BCLCA期）包括單發病灶或3個結節均≤3 cm（無血管侵犯或肝外擴散）且肝功能未受影響的患者，患者可以從潛在的治療（切除、移植或消融）中受益。中期（BCLC B期）肝癌患者，則定義為≥3個腫瘤（不論大?。?，或2～3個腫瘤（最大直徑＞3 cm），沒有腫瘤相關癥狀、大血管侵犯或肝外擴散的情況。BCLCB期肝癌包含了肝功能Child-Pugh A-B和大/多灶性肝癌患者組成的異質性群體。TACE被推薦作為BCLCB期肝癌患者首選治療方案。隨著肝切除術技術的成熟及推廣，肝癌的部位和數量逐漸不再是LR的主要影響因素，有研究［5，6］表示BCLCB期肝癌是LR的禁忌癥，但也有多項研究表示LR是完全可以作為部分患者治愈肝癌的治療方式［10-12］。

此外對于晚期肝癌（BCLCC期）：腫瘤已經擴散到肝臟之外或血管侵犯，和/或具有輕微的癌癥相關癥狀，ECOG分級1～2），及終末期肝癌（BCLCD期）：有肝功能低下或明顯的癌癥相關癥狀，ECOG分級＞2）的患者，系統治療及支持性護理目前被認為是一線治療的標準治療［3，4］。

1.2 BCLCB期肝癌的預后及治療

BCLC B期肝癌涵蓋了廣泛且高度可變的腫瘤負擔，是肝癌患者中最大的亞群，患者可出現最少三個腫瘤（其中一個＞3 cm）或多至任何數量的腫瘤。同樣，這種疾病可能局限于一到兩個肝段，或者是多葉的和廣泛的。在預后方面，BCLC B期肝癌患者的歷史隊列研究顯示，未經治療的中位生存期一年存活率為50%，中位存活率為10個月［7，8］。由于目前肝癌管理和治療的進展，存活率有相當的改善，但是Giannini的研究表明，在最差和最好的中期患者亞組之間，未經治療的中位生存期從5個月到25個月不等［9］。BCLCB期肝癌的上述異質性使臨床試驗研究、個體化治療和預測變得困難。

一般情況下，BCLCB期肝癌推薦的治療方式是姑息性的TACE，然而，并不是所有的中期肝癌患者都適合接受TACE治療，尤其是腫塊較寬、多發結節或肝功能受損的患者。LR治療BCLCB期肝癌是有爭議的，一項納入11項研究，3366例患者的薈萃分析［10］及多項研究表明［11，12］，肝切除術在部分的BCLCB期病例中可能是有效的，接受TACE或聯合治療的患者可以考慮進行根治性治療，如LR，甚至肝移植（liver transplantation，LT）。目前大多數研究都考慮采用部分BCLC B期的肝癌患者行外科手術干預，例如，在一份納入了85例多結節BCLC B期肝癌患者的研究中，Wada等人報告的5年總生存率（OS）為63.4%，并得出結論，指定為BCLCB期不應成為手術的絕對禁忌癥［11］。更特別是，Yin等人進行的隨機對照試驗（RCT）表明，部分BCLCB期肝癌患者中，LR優于TACE［12］。總體而言，TACE在兩個隨機對照試驗中被證明具有顯著的治療益處［13，14］。但由于在這一階段使用的大多數治療方法缺乏強有力的科學證據，且指南建議之間存在重大差異，根據不同中心的臨床醫生觀點、習慣治療方式、手術能力的不同，其決策可能有所不同。

2 影像組學

影像組學是一個新興的發展迅速的研究領域，是2012年由荷蘭學者Lambin提出的通過計算機深度挖掘臨床中常見的醫學影像（如CT、MR、B超PET-CT等）中提取出高通量、理想的、可重現的特征，包括人眼難以識別或量化的復雜信息，再通過特征工程將海量的數據特征篩選出有價值的部分用于指導臨床決策。

影像組學的臨床研究主要集中在腫瘤學上的應用。基因組分析表明，腫瘤異質性是生存的預后決定因素，是癌癥控制的障礙［15-18］。由于腫瘤的空間異質性及時間異質性，盡管作為腫瘤診斷“金標準”的活組織病理學檢查能捕獲小部分腫瘤組織的異質性，但通常只捕獲單個解剖部位，并不能反映腫瘤的整體異質性。相反，影像組學通過提取計算機斷層掃描（CT）、正電子發射斷層掃描（PET-CT）或磁共振成像（MRI）等各種醫療圖像中各層面的影像組學特征可以捕獲整個3D范圍的腫瘤，獲得腫瘤各個點及整體的異質性。影像組學特征數據是可挖掘的，在足夠大的數據集中，它們甚至可以用來發現以前未知的疾病進化、進展和治療反應的標記和模式。研究者們意在收集具有診斷、預后和/或有預測價值的特征，我們稱之為定量成像生物標記物。

如圖1所示［19］，影像組學的研究流程包括：圖像獲取、感興趣區域的分割、圖像預處理、感興趣區域特征的提取及量化、特征降維、特征分析預測與建模等。目前，已有多種商業軟件包可以進行影像組學特征的提取，這為特征提取的標準化情況提供了便利。這些軟件包包括local image feature extraction（LIFEX）、imaging biomarker explorer（IBEX）、MaZda、TEXRADTM（Feedback plc，Cambridge，Chang Gung Image Texture analysis，UK）和RADIOMICSTM（OncoRadiomics，Maastricht，The Netherlands）［20］，這些硬件和軟件的進步使腫瘤的組織病理生理學定量成像得以實現。

圖1 影像組學研究流程圖［19］

在影像組學的概念中，組織的基因表型、蛋白質模式改變以及分子改變可在宏觀影像學特征上有所表現，其相互之間存在著密切關系。影像組學特征，作為其中明確疾病的存在或腫瘤類型的依據，亦可用于腫瘤的分層、預測治療反應或復發時間。由于影像組學特征可能提供關于整個腫瘤異質性信息，因此可能用于建立相關模型作為腫瘤分級分層的依據。近期已建立了多項影像組學模型，如：如同組織病理學診斷肺癌的腫瘤模型［21］；預測腫瘤部分的遺傳表型［22］；預測腫瘤對治療的反應［23］；對腫瘤復發［24］、淋巴結轉移［25］或遠處轉移［26］以及生存期的預測［27］等?；谶@些模型對于多種腫瘤有效的預測，影像組學正顯示出巨大的潛力，作為一個新興的研究領域，隨著更深入的發展，影像組學對成像數據進行更復雜的分析必然遠遠超出對可見組織變化的定性評估。通過深度挖掘利用其特征，未來可能會給腫瘤患者“個體化”治療和腫瘤特異性的診斷檢查提供更多依據。

3 基于增強CT的影像組學在肝癌中的應用

肝臟增強CT在肝癌患者的篩查、早期發現和治療中起著至關重要的作用，幾乎所有懷疑或確診患者均會常規完善肝臟增強CT檢查用以明確診斷，并將其作為治療方式選擇的依據及療效觀察的首選檢查方式［28］。由于肝癌患者增強CT的無創性、可重復性及易獲得性，隨著影像組學的引入，基于增強CT的影像組學在肝癌分析治療的研究中提供了一個非常有價值的手段。目前影像組學在肝癌的研究主要集中在肝癌的鑒別與分級、危險因素的預測、及預后評估等。

多項研究［29-31］均證實基于增強CT的影像組學方法能明顯提高肝癌的診斷準確率。在Mokrane等人［29］的研究中共納入了27個中心178例不確定肝結節的肝硬化患者進行了回顧性分析，所有患者在增強CT中均無法區分肝臟結節的腫瘤性病變和非腫瘤性病變，通過活檢證實77%的患者為惡性肝結節，研究者通過影像組學技術將結節分類為HCC或非HCC，得到的曲線下面積（AUC）為0.70，并列舉實例如圖2［29］，表明影像組學診斷肝結節不確定的肝硬化患者具有相當的優越性。同樣，Raman［30］等人則通過基于增強CT的影像組學方法對經病理證實的17例局灶性結節增生、19例肝腺瘤、25例HCC和19例正常肝實質進行影像組學分析，建立的模型成功預測了區分了3種病變類型和正常肝臟，準確度分別為：腺瘤91.2%，局灶性結節增生94.4%，肝細胞癌98.6%，總體準確度為84.9%，而兩名影像科醫生讀閱同一份圖像，總體準確度則為72.2%和65.6%，在這項研究中，樣本量偏小，并且未建立驗證集驗證其結論，但也證明了基于CT的影像組學具有較高的預測分類性能。Nie等［31］將156例經手術病理確診為非肝硬化肝局灶性結節增生（FNH）和肝細胞癌（HCC）的增強CT圖像通過影像組學的方法提取并分析特征并通過多因素Logistic回歸分析構建影像組學結合臨床因素諾模圖，在訓練集和驗證集的AUC值分別為0.979和0.917，對鑒別非肝硬化肝局灶性結節增生和肝細胞癌具有良好的預測價值。

圖2 基于增強CT的影像組學方法預測不確定肝結節良惡性的實例［29］

在預測肝癌復發的危險因素及預后評估中，基于增強CT等影像組學方法更是表現優異。微血管浸潤（microvascular Infiltration，MVI）是已經被證實的肝癌患者術后早期復發和存活率的主要獨立預測因子，在術前如能夠準確識別對預測術后復發及預后非常有幫助，但目前術前尚不能充分確定。多項研究［31-34］已經開發出基于CT的影像組學模型來預測術前MVI，其特異度在0.76和0.91之間，包含臨床變量的模型獲得了更高的性能。Xu等人［31］的基于肝臟增強CT建立的影像組學模型可以識別出88%的MVI陽性病例，實例如圖3示［31］，在一定程度上預測了復發的可能性。通過影像組學分析三期增強CT的方式識別微觀特征，從而能夠檢測到腫瘤的微觀浸潤，這對指導患者治療方式及手術切除范圍具有指導性的價值。

亦有研究表明［35-38］，基于CT的影像組學方法在有效預測肝癌預后方面有潛在的優勢，Zhou等［36］通過215例HCC患者的肝臟增強CT圖像進行影像組學分析，共篩選出的21個影像組學特征可用于預測患者術后早期復發，其準確性、特異性、敏感性均高于傳統臨床因素，如果將影像組學特征與臨床因素聯合能更準確地預測HCC術后的早期復發，可以用于HCC患者的術前評估和術后監測。在Akai［35］等人的研究中總共提取了25項特征分析評估患者無病生存期和總生存期的個體風險，并通過這些特征構建的模型有效預測了可切除肝癌患者的預后。由于這些均是術前即可獲得的數據，影像組學特征和臨床參數、放射學特征相結合是目前更為常用方法，用于術前評估肝癌患者的早期復發更為全面、準確。

這些研究都表明基于增強CT的影像組學特征對指導肝癌的診斷、預后預測評估是極有潛力的，但在對治療方式的選擇及在BCLCB期肝癌分層中卻鮮有研究涉及。

4 基于增強CT的影像組學模型對中期肝癌的分層的展望

最近，關于影像組學對TACE后局部反應的預測能力也已經被證實是可行的，Reimer和Kim等［39，40］的研究表明TACE后肝轉移瘤的治療反應可以用基于增強CT的影像組學方法分析來確定。這個結果對肝癌的研究是相當有意義的，主要是由于目前對BCLCB期肝癌的治療方式以TACE為主，臨床醫生更多的是根據經驗、習慣和患者的選擇擬定的治療方式，對于部分不同的肝癌患者實際上并不能提供個體化治療方案，術前能預測TACE后的腫瘤反應無疑為我們的治療提供更好的依據。

如上所述，對于BCLC B期肝癌患者而言，手術及TACE都是可選的治療方式，但需要強調的是，至今暫無很好的分層方法為BCLCB期肝癌患者提供個性化治療方案，隨著對肝癌認知的發展，肝癌的治療趨勢正在發生變化，亟待完成的就是建立更完善有效的模型對BCLC B期肝癌依據治療推薦的不同進行更為細致的分層。

肝癌的不同生物學特性，包括肝癌的異質性及分子特征對預后起著決定性的作用。目前我們獲得其生物學特性的來源方式就是活組織檢查，但是基于當前的影像圖像采集方案已經達到如此復雜優異的程度，當肝細胞癌的診斷標準全部滿足時，組織活檢是不必要的。于是基于增強CT的影像組學作為一種非侵入性的并可能提供關于整個腫瘤異質性信息的方式，可能提供生物學層面更為有效的分層。

圖3 1例68歲男性，CT表現為肝右葉4.3 cm實性腫塊，通過影像組學模型計算的MVI危險度為78.2%（病理學確認為MVI）［31］。

5 總結與展望

影像組學是一個非常年輕的領域，盡管目前已取得大量的研究成果，并且開發的多種預測模型所得出的結果經驗證與臨床實際相符，但這項技術尚未成熟，仍有許多挑戰需要解決。影像組學特征可能是肝癌的獨立的預后因素，因為它們可以與肝癌的生物學特性相關。由于影像組學能對肝癌病灶進行整體的評估，有效評估肝癌的異質性，因此，結合影像組學特征、臨床參數及影像學特征所建立的模型有可能為BCLCB期肝癌患者提供一個合理的風險分層，進而制定出有效的臨床決策，具有較大的潛力。