女性混合性尿失禁的研究進展

劉玉宗 綜述，申吉泓 審校

(昆明醫科大學第一附屬醫院，云南昆明 650032)

混合性尿失禁(mixed urinary incontinence，MUI)，是指同時具有急迫性尿失禁(urge urinary incontinence，UUI)和壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)的混合癥狀，而國際尿控協會將MUI定義為同時存在尿急時不自主漏尿和腹壓增加時不自主漏尿[1]。目前研究表明MUI的診斷需依賴于臨床表現及尿流動力學檢查，即患者既有MUI癥狀的主觀陳述，又有尿失禁(urinary incontinence，UI)的客觀表現[2]，二者需綜合考慮。然而國際上就MUI的發病機制、治療方法、手術預后都存在著較大爭議，本文就MUI的相關爭議問題進行了綜述。

1 MUI的流行病學

既往研究發現UI幾乎存在于所有年齡的婦女，并且患病率與年齡的增長呈正相關，女性患病率在25～64歲之間明顯增加[3]。很多國家對MUI的流行病學都做過相關的研究，發現MUI患病率差異很大：巴西的一項調查研究發現UI的發病率為23.6%，而MUI的發病率為9.5%[4]；法國一項對2 115例女性的研究中發現，UI的發病率為21.9%，MUI的發病率為3.1%[5]；一項對德國和丹麥兩個地區UI患者的對比研究中發現，UI的發病率分別48.3%和46.4%，MUI的發病率分別13.1%和13.2%[6]；而2010年我國一項關于女性UI的研究發現全國成年女性UI患病率為30.9%，其中MUI患病率為9.4%[7]。造成MUI患者發病率研究存在較大差異的原因可能與研究對象不同，或患者表述、診斷標準的差異甚至其他因素的影響所致[8]。

2 MUI的發生機制

目前針對SUI合并UUI的理論學說很多，但是沒有一個學說能夠全面解釋其中的機理，很多學說更是缺乏病理性證據，因此SUI中的UUI癥狀可能與多種病理機制和心理因素有關。

2.1 盆底損傷所致MUI在PETROS等[9]提出的整體理論中提出松弛的骨尿道韌帶在使尿道阻力降低引發SUI的同時，也可使尿道后部解剖結構發生改變，呈現出“漏斗狀”的開放。而在近年來有學者則提出SUI患者尿液流到近端“漏斗狀”尿道引發了感覺性尿急和(或)膀胱的收縮導致UUI，從而引發了MUI[10]，即MUI是SUI患者在受到盆底損傷后引起尿道結構改變，繼而產生感覺性尿急和(或)膀胱的收縮。

盆底組織的損傷也能夠直接促使MUI的發生，當松弛的肌肉及韌帶無法維持盆腔神經原有張力時，盆腔神經受牽拉，牽拉感受器向大腦皮層傳入神經沖動增加，引發患者尿急感并導致漏尿[11]。而盆底損傷后所導致的膀胱感覺過敏也是導致MUI發生的重要因素，炎癥或損傷后可以導致尿源性神經生長因子升高，誘發膀胱過度活動[12]，而多種膀胱感覺信息的傳入也是促使膀胱過度活動的重要原因[13]，這些因素都促進了MUI發生。

2.2 逼尿肌特性的改變目前對MUI機制研究也集中于肌源性學說，即逼尿肌特性的改變造成逼尿肌的興奮及興奮傳遞的增加，從而促使逼尿肌肌源性收縮，導致MUI[14]。這一理論認為逼尿肌中存在部分去神經化的平滑肌，從而使逼尿肌的興奮性及細胞間的電耦聯增加，局部的逼尿肌收縮即可使興奮傳遞到整個膀胱壁，使膀胱肌肉發生協同收縮導致UI發生。

2.3 神經及精神因素早期人們對SUI的研究主要集中于其神經解剖方面，當時研究發現當脊上神經受損并累及到腦橋排尿神經中樞時，會抑制患者的排尿反射，患者無法自主控制逼尿肌的過度活動，從而引發MUI；此外，研究亦發現當骶上神經損害時也會導致逼尿肌與外括約肌不自主收縮增加，促進了逼尿肌的活動而導致MUI的發生[15]。同時，精神心理因素對MUI的發生也至關重要，其中MUI患者的焦慮和睡眠障礙評分明顯高于SUI患者[16]。研究發現患有中、重度抑郁癥的SUI患者在6年內更容易并發UUI(OR=1.46，95%CI:1.08～1.97)，且抑郁癥病情越重，MUI發病率越高[17]，無論是SUI還是UUI，發作時癥狀較嚴重的女性更有可能發展為MUI[18]。因此有學者提出MUI可能為SUI患者晚期的心理應激性原因所導致[19]；OSMAN等[20]則認為MUI是SUI患者在心理及行為雙重應激下所產生，即SUI患者存在為了避免發生漏尿而在第一次有尿意時就立即排尿的情況，從而形成反復排尿的行為習慣，而且患者反復排尿也對膀胱進行重新訓練，進一步加重了尿頻、尿急癥狀，這種為了避免誘發SUI而產生的尿頻、尿急癥狀，OSMAN將其稱為“偽緊急綜合征”。以上討論都在試圖探索MUI的發生機制，但其機制比單純的SUI及UUI都復雜得多，而關于MUI的發生機制研究仍較少，其機制也未有統一的定論，有待于今后的進一步研究。

3 MUI的治療

目前針對MUI患者，既要考慮到SUI及UUI的針對性治療，同時應考慮到二者交互作用的治療，因此對MUI患者的治療方法是有爭議的。此外，對于MUI的治療順序也存在爭議，例如MUI患者是否應該進行手術治療，先治療UUI后再行SUI手術，還是可以直接行SUI手術，以及手術方式的選擇等，都是現今值得討論的問題。MUI的治療方法多種多樣，大致可分非手術治療及手術治療兩類。

3.1 非手術治療非手術治療中以盆底肌肉的恢復性鍛煉法盆底肌訓練(pelvic floormuscle training，PFMT)為最常用，而國際尿失禁咨詢委員會推薦的MUI初始治療也是以保守治療為主，并以PFMT作為一線治療，最近的系統綜述表明其仍是目前治療MUI的一線方案[21]，在行PFMT治療時，接受定期(例如每周)的監督可以提高治療的有效率[22]。同時，積極預防及治療導致MUI的危險因素也可作為目前MUI的一線療法[23]。

藥物治療也是非手術治療MUI中的重要部分，目前治療MUI的藥物種類較多，除了熟知的已上市的治療藥物，人們近年來也在不斷探索治療MUI的新藥。例如Duloxetine通過作用于神經中樞從而導致膀胱容量增加，并可增強尿道括約肌收縮，從而改善尿失禁癥狀，對MUI患者有較好的療效，但其副作用限制了該藥的臨床應用[24]。Litoxetine可以增加尿道壓力、括約肌的張力以及膀胱的容量，且對于MUI患者安全可靠，成為目前MUI治療中最有潛力的一種藥物[25]，但其確切療效還需更多實驗數據的論證。在一項對81例MUI患者的研究中發現，Ospemifene也是一種治療MUI的有效藥物，可以改善患者UUI癥狀，并提高患者生活質量[26]。綜上，對于MUI治療藥物的開發雖取得了一定的進展，但至今尚未發現治療MUI的單一特效藥物，藥物治療的突破還有待于進一步的研究。

電刺激療法也是目前治療熱點之一，其可以明顯改善MUI患者的UUI癥狀，我國一項針對500例MUI患者的研究中發現，采用電刺激治療可以達到與PFMT聯合索利那新等同的療效[27]。但電刺激療法存在探針插入陰道的尷尬及不適感，致使患者接受度及耐受性均低于一般的非手術治療，對于其療效的評價也還有待于進一步的研究。近年來人們也嘗試過采用多種物質進行局部注射治療MUI，但存在諸多并發癥，最常見的并發癥為尿路感染，嚴重的并發癥包括尿道周圍膿腫和肉芽腫等[28]，且因為明顯的過敏反應或藥物從注射部位遷移等副作用而被逐漸棄用[29]，加之其遠期療效尚未得到肯定，目前局部注射治療僅適用于有重度癥狀，或合并有高齡及其他基礎疾病等高危風險的婦女、以及不愿接受手術的患者，并不能作為一線治療方案[30]。

3.2 手術治療目前對MUI患者是否施行手術治療存仍在一定的爭議，有學者認為對MUI患者施行手術后，有相當一部分患者尿頻、尿急癥狀將會持續[31]，而經過聯合用藥和物理治療后只有極少數患者需要進行隨后的SUI手術[32]，由此認為對于MUI患者首先應進行非手術治療，僅在保守治療無效的情況下方考慮手術。但隨著MUI研究的深入，特別是MUI患者中SUI癥狀及UUI癥狀的主次存在差異，人們發現并非所有的MUI患者施行保守治療都可獲得最大效益。

近來隨著手術研究的深入及新術式的不斷探索，手術治療MUI也有了一定的進展。目前治療MUI的手術方式以經閉孔陰道無張力尿道中段懸吊TOT術最為常用，NATALE等[33]對86例MUI患者進行了59個月的TOT術后隨訪，發現MUI的SUI癥狀主觀治愈率可以達到87.2%，而UUI癥狀的治愈率也可以達到66.3%。一項對114例MUI患者行TOT術，術后隨訪長達10年，發現其主觀治愈率可達68%，滿意率可達近80%，且無嚴重不良反應[34]。近期的一項綜述分析了2011—2016年發表的7篇采用尿道中段懸吊手術治療MUI的文章，發現術后UUI的癥狀主觀治愈率超過50%，有的高達89%[35]。而NYYSSONEN等[36]對100例UUI、MUI女性患者隨訪43個月，發現采用尿道懸吊術后患者的主觀治愈率均為81.0%，治療滿意率也達到74.0%，70.0%的女性MUI患者UUI癥狀減輕。近年來多項中小樣本實驗發現尿道中段懸吊術治療MUI能夠明顯改善患者的癥狀，提高患者的生活質量[2]。

而這些研究所采取的MUI定義都是基于癥狀性的，在臨床診療中MUI患者的癥狀與尿流動力學檢查的相關性較差，BRUBAKER等[37]研究發現采用癥狀評分定義MUI的發生率在50%～93%之間，而采用尿動力學檢查只有8.3%的人被診斷出患有此病。有大部分的MUI患者存在不敢憋尿的心理、行為性UUI癥狀，采用手術治療SUI癥狀之后，MUI患者的心理上不敢憋尿的影響得以消除，因此50%～60%的患者“UUI癥狀”便在手術后得到治愈[38]，這也與上述提到各研究發現MUI患者術后無論是SUI癥狀還是UUI癥狀療效均較好的結果相吻合。

3.3 MUI的分層治療目前對于MUI患者的治療較為認可的方案是優先治療主要癥狀的分層治療，當MUI患者以UUI癥狀為主時，一線治療方案主要以保守治療為主，包括行為方式的改變、PFMT、減少液體攝入量、避免膀胱刺激、藥物治療等[39]。最近的一項系統綜述表明，采用PFMT治療MUI與SUI相比，至少需要3個月以上MUI患者的尿失禁改善或完全解決的可能性才更大[23]，而且療效也有賴于患者的PFMT動作規范性及需要長期堅持。在MUI患者中以SUI癥狀為主時，采用尿道中段懸吊術是一種有效的治療MUI的方法，能夠明顯改善患者的不適癥狀[40]。當MUI患者的UUI癥狀與SUI癥狀基本相當時，應該首先考慮采用UUI的一、二線治療方案，并在治療過程中對患者嚴密監測，也可施行手術干預[41]，但考慮其存在潛在風險，對于施行手術后加重的UUI癥狀患者的治療，建議術后至少等待6周后再進行針對UUI的治療，這種延遲是為了明確手術療效的穩定性[42]。

但在實際診療中鑒別MUI的主要癥狀存在一定的困難，例如患者感覺由于SUI引發了UI，但實際上是患者由咳嗽誘發的逼尿肌過度活動。相反，患者可能感覺發生了UUI事件，但實際上是由害怕漏尿所發生的“偽緊急綜合征”表象。此外，對于尿道括約肌功能不全導致尿液流入近端尿道誘發逼尿肌收縮而出現的UUI，患者也難以表述準確。因此可以參考尿流動力學進行指導是否手術治療，逼尿肌的過度活動是術后UUI持續的最大危險因素，術前行尿流動力學檢查對患者的治療有指導意義[43]。當MUI患者行尿流動力學檢查后存在明顯逼尿肌過度活動者，施行手術治療后效果較差，可以先行保守治療[38]；而對于尿流動力學檢查無明顯逼尿肌過度活動且患者迫切需要解決UI癥狀時，施行尿道中段懸吊手術可以解決大部分患者的癥狀，明顯提高患者的生活質量，是一種治療MUI的有效方式。

4 總結及展望

MUI的診治目前仍然是臨床工作中的一個棘手問題，其發生機制目前尚未明確，但精神心理因素可能促使了MUI的發生。對于以癥狀定義而診斷為MUI的患者中存在較多的“偽緊急綜合征”患者，術前行尿流動力學檢查對其鑒別具有指導作用。對存在“偽緊急綜合征”的MUI患者施行TOT術后，患者的尿失禁癥狀及生活質量可以明顯改善，能夠取得很好的治療效果，相信隨著更多大樣本、多中心、長期的治療研究增加，能為臨床治療提供更確切的依據，為女性MUI患者帶來更多福音。