肝癌微創介入治療中醫藥應用進展及探索*

孔令玉 孫江勇 劉 靖 于海鵬

1 天津市濱海新區中醫醫院腫瘤科 300451； 2 天津醫科大學腫瘤醫院介入科 國家腫瘤臨床醫學研究中心天津市腫瘤防治重點實驗室 天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心

肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是一種侵襲性強的惡性腫瘤。2018年全球癌癥統計報告對185個國家的36個癌癥進行分析，結果顯示肝癌的發生率排在第六位，死亡率排在第四位[1-2]。手術方案仍被認為是早診孤立性HCC患者的最佳治療選擇。但是，并非所有患者都適合進行手術清掃術，因為大多數患者被診斷時已是中晚期，并且由于肝炎、肝硬化和酒精相關肝病因素而肝功能不佳[3-5]。肝動脈化療栓塞(TACE)、腫瘤消融性治療以及放射性粒子植入等微創介入手段已成為外科手術后HCC患者和非手術保守治療患者比較公認的治療方案[6-7]。雖然微創介入提供了更多治療手段，且可適當延長患者生存期，然而無論是單純的TACE，還是TACE聯合微波消融(MWA)、粒子植入治療等都可能出現疼痛、腹脹、食欲欠佳、發熱及免疫狀態低下等一系列“介入綜合征”反應，因此，對患者的生存質量，乃至總體生存時間(OS)在某種程度上有一定影響[7]。肝癌古稱“肝積”，中醫藥在治療“癥瘕結聚”類疾病有悠久歷史，現代藥理研究表明中藥能恢復平衡降低化療藥物毒性，有研究表明在肝癌微創治療前后中醫藥的應用發揮了抗炎、抗氧化、抑制腫瘤增殖等作用[8]，本文正是對中醫藥應用研究的進展進行論述，并提出探索和展望。

1 肝癌微創介入治療的中醫藥應用現狀

1.1 肝癌肝動脈化療栓塞的中醫藥研究 Zheng-Yin Yuan等回顧性研究顯示，從湖州師范學院附屬第一醫院2007年3月—2013年3月103例接受經導管動脈化療栓塞(TACE)治療的不可切除的HCC患者，其中53例患者應用健脾利肝湯(JLD組)并同時接受TACE治療，而50例患者單獨應用TACE治療(對照組)；兩組均沒有發生與手術相關的死亡或肝性腦病；JLD組中出現便秘、腹脹和食欲不振的患者更少，JLD組的肝臟毒性和胃腸道反應較輕，例如惡心和嘔吐；JLD組的干預改善率明顯好于對照組；JLD組的3年總體生存率比對照組顯著升高；并且兩組中治療成功的患者3年內疾病復發率未表現統計差異性[9]。Dai Y等薈萃分析顯示，艾迪注射液與TACE聯用可以在一定程度上增強臨床療效，以提高HCC患者的生活質量，提高整體生存率。此外，艾迪注射液聯合TACE可以減少HCC患者的“栓塞綜合征”等不良事件，包括白細胞減少癥、胃腸道反應和肝損害[10]。Xie DY等研究推薦肝癌的TACE和中藥聯合治療方案，而且槐耳顆粒可能是通過阻止肝癌肝內轉移和兩種類型的復發而有效的輔助治療[11]。

1.2 肝癌放射性粒子植入聯合中醫藥應用 王如華[12]研究發現黃連素對腫瘤單獨使用的效果，從病理組織學分析黃連素對腫瘤體積的生長抑制作用并不明顯，但配合使用125I粒子植入，其腫瘤增殖的抑制能力得到提升，兩者合用對腫瘤抑制作用為77.62%，同單獨采用125I粒子相比較差異具有統計意義。宋琳等[13]應用放射性125I粒子植入聯合中藥肝復方治療原發性肝癌，以微創為手段，抗癌而不傷正氣，能夠直接殺滅腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞擴散，配合中藥能減輕介入后綜合征，對術后肝腎功能、骨髓造血功能起到一定的保護作用，并能減輕毒性和減輕晚期肝癌患者的惡病質現象，改善病患生存狀態，減輕介入反應。王懇、蔣璇等[14-15]用復方苦參聯合組織間永久性放射性125I粒子植入治療原發性肝癌的療效優于單純組織間永久性放射性125I粒子植入治療，治療組腫瘤控制情況、疼痛緩解率、生活質量改善及免疫能力提升水平均優于對照組，甲胎蛋白(AFP)指標較對照組要明顯降低(P<0.01)，復方苦參注射液對放射性125I粒子植入后的不良反應能夠很好地抑制，總生存期延長。

1.3 肝癌消融治療聯合中醫藥的應用 肝癌消融治療根據物理學機理主要分為熱性消融和冷凍消融治療。在熱性消融方面，有實驗研究顯示[16]晚期肝癌患者在射頻消融基礎上合用疏肝理氣湯能夠明顯提高治療成功率，且肝功能衰竭發生率明顯減低，而且預后療效也有提升，同對照組相比較，研究組的治療有效率、1年生存率、2年生存率、3年生存率均升高(P<0．05)，肝功能衰竭發生率降低(P<0．05)，而兩組在發熱、胸腔積液、肝膿腫、腹部感染、術后腹痛、腹腔內出血以及消化道出血的出現概率未顯示統計學差異性(P>0.05)，未發現中藥毒副反應。另有研究顯示[17]采用移植法成功建立兔肝移植瘤經皮穿刺射頻消融損傷動物模型，并對射頻消融(RFA)治療后大鼠肝臟組織進行病理學檢測。研究顯示陰虛發熱狀態環磷酸腺苷(cAMP)表達和cAM/GMP比值升高，環磷酸鳥苷(cGMP)數值下降，實驗表明肝癌RFA治療術后的中醫核心病機是“熱毒傷陰、陰虛內熱”，此外證實了養陰抗毒膠囊通過升高cAMP和降低cGMP激活HPA，致使RFA術后的CORT控制在一定范圍而啟動人體內第二信使從而提高射頻消融的臨床效果。在肝癌的冷凍消融方面，氬氦刀治療的42例患者研究結果顯示[18]，中藥聯合治療1周及2周后，入組患者免疫狀態提升，具體表現為血液T淋巴細胞系及NK細胞的表達水平均得到了提升，4～6周后CT(平掃+增強)影像復檢顯示肝臟癌腫明顯壞死，腫瘤病灶明顯縮小。同時，研究顯示氬氦刀冷凍消融能提升身體免疫能力，更重要的是患者消融術后的介入反應較輕，機體狀態恢復的周期較短。這可能與諸多因素：一是經過氬氦刀冷凍消融治療，冷凍區域癌細胞壞死，腫瘤負荷減輕，導致腫瘤免疫抑制的相關因子減少，重新激活了腫瘤自然免疫殺傷的機制。二是氬氦刀冷凍消融治療方式對機體的傷害較小，免疫機能狀態恢復較快。當然，即便肝癌氬氦刀冷凍消融術后介入反應相對較輕，但大多數患者在術后約1周一定程度上會出現腹部不適、消化系統功能失調癥狀，而中醫藥在冷凍消融治療中的主要作用就是局部基礎上的整體治療，對腫瘤術后復發轉移能起到一定的抑制作用，阻斷疾病惡化進程[19]。

2 肝癌微創治療的經典研究和探索

2.1 “肝胃相關”理論與肝癌介入治療 肝者將軍，喜調達通暢，而惡抑郁氣結。脾胃為消化食物和營養之味發出之器官。肝五行屬木，脾臟五行屬土，脾升胃降，共奏腐熟消化之功，五行相克中“木克土”，即肝臟橫逆犯脾(胃)。肝主疏泄，一般指情緒的舒暢，其二是指促進脾胃的納運以及飲食物的消化、水谷精微的輸布排泄，“肝胃相關”也稱“肝脾相關”，因脾胃表里絡屬，功能相合，因此統稱肝胃相關，其主要病機，就是肝臟生理功能和脾胃生理功能的密切相關性，以及病理發病機制的相互平衡和制約關系，就是肝臟生理特性失常導致脾胃功能受影響，壅滯氣機，運化傳導失司，總的來說“肝胃相關”就是肝胃、肝脾及脾胃理論體系的生克制化關系。肝癌的核心病機就是氣結血瘀，形成癥瘕積聚，必會引起肝臟氣機的不暢，從而影響脾胃的運化和輸布作用，因此大多數的肝癌患者會出現消化系統癥狀。肝癌經動脈灌注化療(TACE)治療，是通過肝動脈將微球(或載藥微球)輸送到病灶的供血動脈，從而阻斷腫瘤組織供血，達到腫瘤病灶壞死的治療效果。同時，化療藥物經過肝動脈灌注至肝癌血管，對血管有很強的刺激。前述這些TACE等介入治療后，必然會造成肝臟和肝經絡瘀滯更加嚴重，“不通則痛”，肝主疏泄功能受阻，進而脾胃升降功能異常，出現惡心、嘔吐以及發燒等，甚至上腹部痙攣性腹痛表現。這與“肝胃相關”理論是密切契合的。此外，肝經瘀滯癥狀加重，也會導致情緒的失常、食欲減退等，然而，從肝癌TACE治療的機理來說，介入后短期內(大約1周)不建議應用活血化瘀作用強的中藥，因為這樣與介入方案存在沖突，當然后期的治療中活血化瘀藥的應用還有待更多臨床觀察。

2.2 “肝腎同源”與肝癌介入治療 肝藏血，主宰情志疏泄；腎主藏精，為先天根本。“肝腎同源”與“精血同源”同等，肝為木，腎為水，水能生木和水能行木；治療肝病同時一定要肝腎同治，《黃帝內經》中云：“腎生骨髓，髓生肝。”人出生時，肝腎生理功能的運行都起源于生殖之精氣，到逐漸成年，肝腎共同受腎臟精氣的充養。腎為肝之母，肝臟之為病，必然損及母臟，因此對于肝癌患者，不能光治療本臟病證，肝癌后必然耗傷肝血，若肝氣血不足或瘀滯不通必然子盜母氣，進而出現木虛水虧證，最后出現肝腎不足，久而久之甚則肝腎兩衰；反之滋腎水可以養肝木，繼而肝臟疏通暢達，從而促進腎精、腎氣的封藏。另一角度來說，“精血同源”病理解析，精血相互為根、相互影響，中醫臨床經常見到由于“水不涵木”，進而“木失水養”而導致的肝臟化火、肝風內動，表現出陰虛陽亢、半實半虛的證候[20]。肝癌介入治療中醫藥的加入和參與，也要把“肝腎相關”理論的重要思維融入治療過程的始終，治肝之病，要顧及人體元氣，也就是腎精腎氣的盛衰變化，泄肝火，疏肝氣的同時，要注重滋腎水，補腎氣、養腎精。因為包括肝臟介入治療的任何治療措施，首先是通過人體的免疫和內分泌代謝系統而發揮作用，五臟充養，要先天之本和后天之本共同兼顧。

2.3 肝癌微創介入治療的中醫外治法探索 截至目前，研究表明在肝癌微創介入治療中，中醫藥外用療法的報道還是比較少的。何子強等[21]報道應用清熱解毒，活血化瘀鎮痛法的膏貼治療晚期原發性肝癌疼痛26例，治療總有效率為92.31%；臨床西藥對照組26例，治療總有效率為84.62%，觀察表明外用鎮痛膏起效時間快，鎮痛時間長，最大優勢是沒有成癮性和依賴，甚至部分患者治療后腫瘤有縮小。Liang Y等[22]觀察報道中醫定向藥透療法聯合穴位貼敷治療肝動脈化療栓塞術后肝癌患者，研究組患者谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶以及谷氨酰轉肽酶的表達明顯低于對照組，研究組患者生理功能、焦慮評分、疼痛評分以及生活質量評分明顯高于對照組，說明藥透聯合穴位貼敷對于肝癌栓塞后的不良反應效果顯著。祖國傳統醫學在治療癥瘕積聚(腫瘤)類疾病使用中醫外治法早有記載，并且有較好的臨床實效，因此對肝癌微創及介入治療的中醫藥外治療法也是可行，且安全有效，但是目前缺乏更多更深入的研究和報道，特別是對機制方面的深入研究。

3 展望

肝癌的治療目前最有效的仍然是手術和肝臟移植，但是有外科切除機會的肝癌患者占20%～30%，而肝臟移植的費用十分高昂，術后還要長期服用抗排異反應藥物，能選擇的患者更是少數[23]。TACE、放射性粒子植入、氬氦刀冷凍消融、熱消融以及超聲聚焦刀等都是用于非手術肝癌患者的微創保守治療措施。其中TACE治療是肝癌公認的最常用非手術方法之一，但由于TACE治療后的不良反應，通常會導致栓塞后綜合征。而消融治療，雖然冷凍消融治療比熱消融治療的術后反應少，但是也有患者會出現介入后綜合征。而稍微新穎一些的超聲聚焦刀，術后組織粘連以及胃腸道功能紊亂等也時有發生。疼痛、發熱、胃腸道功能失調、反射性癥狀以及腸麻痹等介入及栓塞后不良反應在臨床上也是常見的。當然，對癥處理的措施，鎮痛藥、止嘔藥的應用能夠暫時緩解情況，但是長期應用易產生成癮性，而且會引發新的并發癥，如鎮痛藥引起的便秘等[24-25]。近年來，中醫藥在腫瘤治療中做出了很多有益的研究，當然在肝癌的非手術療法上中醫藥也逐漸發揮了一定作用，尤其對栓塞后及介入后不良反應發揮了積極效果。

中醫藥理論本身就是一個整體學說，一臟一腑之病與其他臟腑、經絡都是密切相關的，特別是按照五行生克制化規律，“牽一發而動全身”。肝臟喜調達，而惡抑郁，主氣機、情緒等疏泄，貯藏離經之血。作為人體最大的消化器官，肝臟對消化功能發揮著重要作用，從中醫生理病理角度來說與肝臟最密切的臟腑就是脾胃和腎臟，因為腎乃為先天之本，脾胃為后天之本，先天促進后天，后天為先天提供動力和營養之源，而肝臟正是兩部分之間重要紐帶，起到接續上下的作用，因為“木克土”“金生水”，肝癌病位主要在肝，但治肝之病，必先實脾，治肝之病，必先養腎。

中晚期肝癌，特別是不能手術的肝癌患者，微創介入治療為主，并結合全身治療，是目前最優選的治療方案之一，而中醫藥已經傳承了上千年，理論基礎豐厚，在癥瘕積聚類疾病中積累了豐富經驗，當然主要作用目前還是處于輔助地位，但是在臨床治療中我們發現了中醫藥應用所取得的良好趨勢，對減輕介入后綜合征和不良反應有良好改善和抑制作用，并且有個別病例發現癌腫縮小的狀態，當然具體的機制和原因還有待更多研究。本文主要是對肝癌介入治療的中醫藥應用研究進展的概述，以及理論和實踐探索，希望能為介入醫師、臨床醫師提供更多的臨床選擇和科研思路。