阿戈美拉汀的臨床應用研究進展

劉佩佩

天津市職業病防治院心理科 300000

基于神經遞質受體假說，現有的抗抑郁藥物主要通過調節單胺類神經遞質來發揮抗抑郁作用。雖然與傳統的抗抑郁藥相比，有了更好的安全性和耐受性，但仍存在一定的問題，比如某些不良反應(胃腸道反應、體重增加、性功能下降等)，撤藥反應，與其他藥物間的相互作用等。阿戈美拉汀獨特的作用機制既發揮了抗抑郁效果，同時也減少了這些不良反應的發生。而目前有不少研究關于阿戈美拉汀在其他疾病中的療效和安全性，現就目前的臨床應用情況綜述如下。

1 阿戈美拉汀的作用機制

阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥，它的作用特別針對視交叉上核，視網膜間隙，即晝夜節律的調節中樞，在這里5-HT2C受體和MT1/MT2受體都大量表達。目前研究發現，阿戈美拉汀將5-HT2C受體的拮抗作用與對褪黑激素受體MT1與MT2 的激動作用結合起來，這種協同作用既能重新同步晝夜節律，又能顯著增強前額葉皮質多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，使多巴胺和去甲腎上腺素水平增加，促進海馬和前額葉皮層神經發生，增強腦源性神經營養因子(BDNF)的表達并觸發多種細胞信號，改善抑郁狀態，改善焦慮癥狀、睡眠及性功能[1-2]。

2 阿戈美拉汀臨床應用

2.1 抑郁癥 抑郁癥是臨床常見的精神疾病，且具有易復發和高致殘性的特點。而阿戈美拉汀突破以往傳統的單胺遞質系統作用，顯示了明確的抗抑郁療效[1]。有證據表明，神經營養因子、炎癥標志物和晝夜節律失調可能與重度抑郁癥的病理生理學有關。一項阿戈美拉汀與氟西汀(陽性對照)的研究中，選擇腫瘤壞死因子(TNF-α)和神經營養因子(BDNF)作為評估指標(因TNF-α的減少和BDNF水平的升高與重度抑郁癥的改善有關)。結果顯示兩種藥物治療后BDNF水平均顯著增加，與氟西汀相比，阿戈美拉汀使TNF-α水平顯著下降。該項研究表明了阿戈美拉汀的抗抑郁療效及優勢[3]。

臨床療效上，阿戈美拉汀也顯示了明顯的抗抑郁效果。一項多中心、為期8周的研究顯示，阿戈美拉汀可顯著改善重度抑郁癥患者的快感缺乏，抑郁情緒和焦慮癥狀[4]。一項在中國大陸的14個醫療中心進行了為期8周的雙盲、隨機、平行研究中顯示，阿戈美拉汀組HAMD17的平均下降幅度不低于帕羅西汀組，兩組患者的焦慮(HAMA)和睡眠癥狀(HAMD17的睡眠項目)在第8周時均有顯著改善，總體不良事件發生率相似，但帕羅西汀組的皮膚和皮下組織不良事件發生率高于阿戈美拉汀組。阿戈美拉汀在治療MDD患者中顯示出與帕羅西汀同等的抗抑郁功效，且安全性更好[5]。尤其對于伴有睡眠障礙的抑郁癥患者，阿戈美拉汀引起嗜睡和日間鎮靜等不良反應少，因此被 CANMAT 指南作為 1 級證據等級推薦治療伴有睡眠障礙的抑郁癥患者。有研究表明阿戈美拉汀對于睡眠的改善優于艾司西酞普蘭等SSRIs藥物[6]。

另外有文獻探討了抗抑郁藥與軀體疾病共病抑郁的使用問題。其中顯示了阿戈美拉汀在帕金森病，心血管疾病和Ⅱ型糖尿病患者中有效的證據[7]。

2.2 雙相情感障礙 雙相抑郁是雙相情感障礙的臨床亞型之一,其病程復雜多變,不易識別且治療困難。治療過程中常需要注意使用抗抑郁藥帶來的轉躁風險。一項對使用鋰或丙戊酸鹽作為情緒穩定劑的雙相Ⅰ型情感障礙患者，輔以阿戈美拉汀25mg/d，在6周末，81%的患者有效(HAMD減分率>50%)，在11例完成整個46周治療期的被試中，有3例出現躁狂或輕躁狂發作，但只有1例與治療有關[8]。另一項對使用鋰或丙戊酸鹽作為情緒穩定劑的雙相Ⅱ型情感障礙患者，輔以阿戈美拉汀2mg/d，在6周末，12例丙戊酸鈉組的患者(共17例)和6例鋰鹽組的患者(共11例)表現出臨床療效(HAMD減分率>50%)。丙戊酸鈉組1例出現眩暈，1例出現輕躁狂；在鋰鹽組1例出現躁狂發作。在第36周，又有2例患者因輕躁狂而脫落[9]。從以上研究看出，阿戈美拉汀可能在雙相抑郁急性期有效，且具有良好的耐受性。但這些研究是開放標簽的，與安慰劑對照的研究卻很少。總之，仍然需要進一步的證據來證實阿戈美拉汀在雙相抑郁中的臨床療效，以及進行長期隨訪研究。

2.3 酒依賴相關的睡眠障礙 睡眠障礙是酒精依賴型患者中普遍存在的持續性問題，與酒精依賴復發的風險增加有關。一項對9例患有酒依賴的慢性睡眠障礙患者每晚接受25～50mg的阿戈美拉汀劑量，6周后，所有患者的匹茲堡睡眠質量指數總體評分明顯下降。當前的初步研究表明，阿戈美拉汀可能治療與酒依賴有關的失眠[10]。

2.4 廣泛性焦慮障礙 一些研究已經證實了阿戈美拉汀在動物模型中的抗焦慮特性，其抗焦慮作用可能與其對5-HT2c的拮抗作用有關。而阿戈美拉汀對5-HT2c受體的拮抗作用，特別是在杏仁核和海馬可能與抗焦慮作用有關，并且通過阻斷5-HT2c受體，提高細胞外去甲腎上腺素水平(NA)，從而增強抗焦慮反應。 一項為期12周的雙盲隨機多中心臨床研究以艾司西酞普蘭為對照，探索阿戈美拉汀(25～50mg/d)在治療嚴重GAD患者的療效。結果顯示兩種治療均與12周末HAMA總分的臨床顯著降低相關；在第12周，阿戈美拉汀組的減分率為60.9%，艾司西酞普蘭組的減分率為64.8%。且阿戈美拉汀耐受性良好，不良事件發生率低于艾司西酞普蘭[11]。 在廣泛性焦慮癥(GAD)的短期安慰劑對照試驗中，阿戈美拉汀可以有效減輕癥狀，而在長期的安慰劑對照研究中，阿戈美拉汀可有效預防復發，且沒有比安慰劑多的不良事件[12]。

2.5 強迫癥 相當大比例的強迫癥(OCD)受試者對5-HT再攝取抑制劑的標準一線治療表現出抵抗或改善不全的情況。有研究發現阿戈美拉汀可有效地使晝夜節律重新同步，并改善強迫癥患者的獎勵機制，激勵動機和一般的強迫癥癥狀，尤其是合并雙相障礙和相關睡眠障礙的患者[13]。

2.6 其他

2.6.1 REM睡眠行為障礙：是一種發生在REM睡眠中的睡眠行為異常，是一種最常見的睡眠行為障礙。臨床上氯硝西泮一般作為一線治療。當合并抑郁癥狀時使用SSRIs或者SNRIs可能會加重RBD。阿戈美拉汀能改善睡眠且沒有過度鎮靜及晨起思睡的副作用，當患者不適于使用氯硝西泮或者合并抑郁癥狀時，阿戈美拉汀可能成為新的治療選擇。有研究表明阿戈美拉汀可改善REM睡眠行為障礙癥狀[14]。

2.6.2 病理性賭博：一項為期8周的開放性試驗研究，對22例門診患者[男17例，女5例，平均年齡(38±7)歲]使用阿戈美拉汀治療。采用適用于病理性賭博的YaleBrown強迫量表進行評估，結果顯示從第2周開始YaleBrown強迫量表顯著下降，結論表明阿戈美拉汀對病理性賭博有效[15]。

2.6.3 神經性疼痛：抗抑郁藥是神經性疼痛的一線治療方法，但并非所有都真正有效。褪黑素、5-HT和去甲腎上腺素都參與神經性疼痛的病理生理。有動物模型實驗表明阿戈美拉汀在3種不同的神經性疼痛模型中均具有明顯的抗過敏作用。阿戈美拉汀的抗超敏作用涉及褪黑素能、5-HT2C和α2腎上腺素能受體。而阿戈美拉汀與加巴噴丁合用可產生疊加的抗超敏作用[16]。 文獻中的一些證據表明，褪黑素系統可能在偏頭痛的發病機理中起重要作用。阿戈美拉汀可能是預防偏頭痛的新的治療選擇[17]。

2.7 老年患者 對于75歲以上患者服用阿戈美拉汀尚缺乏安全性和有效性的數據，因此不建議75歲以上的老年患者使用。有研究在一組60～75歲的老年門診患者中評估阿戈美拉汀在輕度和中度抑郁狀態下的治療效果和耐受性。結果顯示阿戈美拉汀的治療效果在開始治療的2周內明顯可見，顯著改善了患者的生活質量指標。對認知功能沒有負面影響，也沒有嚴重的不良事件[18]。 阿爾茨海默病(AD)中的睡眠障礙的治療在老年患者中可能是非常具有挑戰性的，歸因于藥物副作用或相互作用或者共病其他局部或全身性疾病。阿戈美拉汀未被推薦用于治療伴有癡呆的老年抑郁癥患者。但有報道顯示阿戈美拉汀對患有嚴重失眠和抑郁癥的AD患者，不僅能改善失眠，還對抑郁癥和與癡呆有關的認知癥狀也很有幫助[19]。

3 安全性

在關于阿戈美拉汀的臨床研究中，均顯示阿戈美拉汀具有較好的耐受性和安全性，這對于提高患者的長期治療依從性具有重要意義[1]。一項研究回顧性匯總分析了來自49個Ⅱ期和Ⅲ期研究9 234例患者轉氨酶水平的變化。其中使用25mg和50mg阿戈美拉汀治療的患者中增加至>3×ULN分別為1.3%和2.5%，而安慰劑組為0.5%。轉氨酶異常的發生率低且劑量依賴性。當停用阿戈美拉汀后會快速恢復，一些患者表現出適應性現象[20]。盡管如此，臨床中還是建議在整個治療過程中定期對肝功能進行常規監測。 另外有個案報道在使用阿戈美拉汀治療期間肌酸磷酸激酶升高的情況[21]。

4 結論

綜上所述，阿戈美拉汀顯示了確切的抗抑郁療效，大多數證據表明，阿戈美拉汀可能是焦慮障礙的潛在治療方法(尤其是GAD)。但是，由于目前研究數量的有限及其方法學上的缺陷，并且目前對阿戈美拉汀的長期療效(>12個月)的研究幾乎沒有。因此，關于阿戈美拉汀的使用仍需要進一步的長期研究，尤其在GAD和MDD以外的疾病，這種藥物的臨床療效和相對較好的耐受性尚需進一步研究。