林奇綜合征患者子宮內膜癌及卵巢癌的篩查與預防

楊子慧，劉新宇，楊曦，文佳，張瓊瓊，廖秦平

林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）是一種常染色體顯性遺傳的癌癥易感綜合征，其是由DNA 錯配修復（mismatch repair，MMR）基因功能缺失引起，最終導致基因組中高度重復DNA 序列不穩定，即微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI），關鍵區域的MSI 則會對正常信號通路轉導、基因翻譯與轉錄以及蛋白修飾表達等產生影響，最終導致腫瘤發生[1]。主要的MMR 蛋白有DNA 錯配修復蛋白1（MutL homolog 1，MLH1）、MLH2、MLH6 及PMS2 等，這些蛋白遺傳致病性變異易使攜帶者感染多發性惡性腫瘤，特別是子宮內膜癌、結直腸癌和卵巢癌，通常比在同一部位發生的散發腫瘤發病年齡更小[2]。研究發現，LS 是大多數遺傳性子宮內膜癌和結直腸癌的病因[3]。近年研究發現，LS 相關性子宮內膜腫瘤的特點是大量免疫細胞浸潤，因此對免疫治療非常敏感[4]。早期篩查及預防LS 相關子宮內膜癌及卵巢癌不僅有利于患者自身，還可以提示其直系親屬早篩查、早預防，從而獲得LS 及其相關子宮內膜癌及卵巢癌的治療機會。因此，現就LS 相關子宮內膜癌及卵巢癌的篩查與預防研究進展進行綜述。

1 LS 相關子宮內膜癌、卵巢癌發病概述

對于患有LS 的女性來說，患婦科腫瘤的風險較高，不亞于患結腸癌的風險。患有LS 的女性患子宮內膜癌終生風險為40%～60%，患卵巢癌的終生風險為4%～24%[5]。子宮內膜癌或卵巢癌可以是女性LS的首發惡性腫瘤，也可以是第二原發惡性腫瘤。文獻報道，在同時患有結腸癌和婦科腫瘤的LS 婦女的研究中，50%的LS 患者以婦科腫瘤為前哨癌[1]。研究表明60%的LS 患者會以婦科惡性腫瘤為首發惡性腫瘤[2]。近十幾年的研究主要集中在描述LS 相關子宮內膜癌和卵巢癌的病理類型。

1.1 LS 相關子宮內膜癌與LS 相關的子宮內膜癌可以發生在不同的年齡范圍，但確診時的平均年齡較年輕。有研究報道，LS 女性患子宮內膜癌的平均診斷年齡為49 歲（26～87 歲），2011 年法國40 家癌癥研究所的報告顯示LS 女性患子宮內膜癌的平均年齡為47.5 歲（29～73 歲）[6]。據報道，LS 相關子宮內膜癌的組織病理學主要是子宮內膜樣腺癌，但也可以看到非子宮內膜樣腺癌的亞型（包括透明細胞、乳頭狀漿液性等）[7]。雖然子宮下段（lower uterine segment，Lus）子宮內膜癌在所有子宮內膜癌中比例不到5%，但患有Lus 子宮內膜癌的女性患LS 的風險很高，Lus 子宮內膜癌在LS 女性中發生比例更高的原因尚不清楚。

1.2 LS 相關卵巢癌Bonadona 等[6]報道LS 女性終生患卵巢癌的風險為8%（95%CI 為2%～39%）。德國和荷蘭的聯合隊列研究專注于除結直腸和子宮內膜外的LS 相關癌癥風險，發現LS 女性終生患卵巢癌風險為8%（95%CI 為5.8%～10.3%）[8]。LS 相關卵巢癌終生并發其他癌癥的概率為6%～12%[9-10]。與LS相關的卵巢癌的診斷年齡也比散發性卵巢癌人群年輕[11-13]。據報道，與LS 相關的卵巢癌的平均診斷年齡為45 歲（26～79 歲）[9]。Watson 等[14]發現與LS 相關卵巢癌表現出各種組織病理亞型，主要但不完全是上皮性和浸潤性的卵巢癌，其中22%表現為同步的原發性子宮內膜癌。

2 LS 相關子宮內膜癌、卵巢癌的篩查

2.1 LS 相關子宮內膜癌的篩查在普通人群中沒有子宮內膜癌篩查的建議，因為大多數子宮內膜癌患者都有癥狀（不規則陰道出血），并且在早期被診斷出來。由于患有LS 的婦女存在較高的終生子宮內膜癌患病風險，有研究人員提出了針對LS 患者子宮內膜癌的篩查方法。然而，這些研究大多是小型單一機構研究，沒有隨機化的前瞻性數據可用于指導實踐[15]。

2.1.1 LS 相關子宮內膜癌經陰道超聲篩查早期關于使用經陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVS）作為女性LS 篩查方式的研究并不成功。絕經前婦女在整個月經周期中，經陰道超聲檢查的子宮內膜厚度差異較大，而這些婦女在接受篩查的患者中占很大比例。研究表明，作為子宮內膜癌的篩查手段，TVS 缺乏敏感性[16]。

2.1.2 LS 相關子宮內膜癌活檢篩查隨后的研究集中在通過子宮內膜活檢篩查患有LS 相關的婦科腫瘤。Renkonen-Sinisalo 等[17]報道了175 例患有LS的婦女，在每年1 次的子宮內膜活檢篩查中檢出11例子宮內膜癌患者。與那些出現癥狀的子宮內膜癌婦女相比，LS 婦女篩查出的子宮內膜癌有的已發展到晚期。此外，J?rvinen 等[18]的一項研究描述了子宮內膜活檢的長期效果，在103 例LS 女性隊列中，每年進行1 次的TVS 和子宮內膜活檢篩查，在11.5 年隨訪后，雖然通過TVS 和子宮內膜活檢篩查確定了一些子宮內膜癌和卵巢癌，但監測子宮內膜癌的效果很難證明，因為子宮內膜癌的結局往往是良好的，即使對那些未經篩查但有癥狀的婦女來說也是如此。有研究對41 例LS 婦女進行門診宮腔鏡引導下的子宮內膜活檢（outpatient hysteroscopy and endometrial sampling，OHES），4 例婦女在活檢中發現子宮內膜癌或非典型子宮內膜增生，對這4 例婦女隨訪22 個月，期間均無惡性腫瘤發生[19]。另有研究提出了采用子宮內膜沖洗液進行MSI 分析的方法來篩選LS 患者是否患有子宮內膜癌[20]。門診宮腔鏡檢查和子宮內膜沖洗都有可能作為LS 婦女的門診篩查選擇，但對于通常在早期出現癥狀的癌癥是否有必要進行篩查仍然有待探討。目前針對LS 患者采用子宮內膜活檢作為篩查手段僅是共識意見，一般建議從30～35歲開始每年進行一次子宮內膜活檢，或者在家族中最早被診斷為子宮內膜癌年齡的5～10 年之前開始每年做一次子宮內膜活檢，患有LS 的婦女應特別針對與子宮內膜癌相關的癥狀進行咨詢，包括絕經后出血或者絕經前不規則出血。

2.1.3 LS 相關子宮內膜癌MSI 及MMR 篩查據估計，20%～40%的子宮內膜癌具有微衛星高不穩定性（microsatellite instability-high，MSI-H）狀態或MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2）的表達缺失[21]。子宮內膜癌中MMR 缺失最常見的原因是通過MLH1 啟動子甲基化導致MLH1 蛋白的零星表觀沉默。由于MMR 蛋白的遺傳突變與LS 發病密切相關，使得MSI 甲基化檢測、MMR 蛋白免疫組織化學染色及MLH1 啟動子高甲基化（MLH1 promoter hypermethylation，MLH1-hyper）分析在相關的腫瘤篩查中得到了廣泛的采用[3,22]。目前基因檢測平臺可以檢測到目前已知的大多數類型的基因突變，通量高及速度快[23]。有研究提出，無論什么時候出現MMR缺陷，即MMR 蛋白表達缺失、MSI 以及MLH1 缺失、MLH1-hyper 缺失的腫瘤，都應該進行細胞分析，然后對4 個MMR 基因進行測序，以了解相關基因及蛋白表達變化，從而進行個體化預防及治療[22]。

2.2 LS 相關卵巢癌的篩查Takeda 等[24]通過篩查患者的臨床和家族史，采用美國婦科腫瘤學會標準（2007）和LS 基因突變預測模型進行風險評估，認為這種篩查策略可能對這些患者的診斷有效。目前，LS相關卵巢癌基因測序已使其對新的腫瘤進行體細胞突變測序成為可能，已經有部分研究將基因測序作為篩查LS 相關卵巢癌的方法之一[25]，但由于篩查成本較高，其大規模推廣價值還有待考證。

級聯篩查是近年來提出的通過對雙親患有遺傳疾病的子女進行遺傳咨詢以及相關檢測從而進行篩查的方法。級聯研究通過考慮家庭影響以及以家庭為基礎進行的相關篩查干預，利用專業的醫生團隊給予專業的指導及跨學科研究，從而最大限度地篩查出潛在的LS 相關子宮內膜癌和LS 相關卵巢癌。完善的級聯遺傳篩查的成本效益較好，這也是進一步推動級聯篩查的必要性和重要性所在[26]。

3 LS 相關子宮內膜癌、卵巢癌的預防

3.1 LS 相關子宮內膜癌的藥物預防一項大型的癌癥研究指出口服避孕藥的婦女相對于未口服避孕藥的婦女，患子宮內膜癌的風險降低了50%[27]。Crosbie 等[28]在51 例患有LS 婦女中進行了一項前瞻性的子宮內膜癌預防研究，檢測了口服避孕藥或醋酸甲羥孕酮短期治療前后的子宮內膜增殖標志物的變化情況，使用3 個月后兩種治療均導致增殖標志物（Ki-67）下降，服用口服避孕藥或醋酸甲羥孕酮后子宮內膜發生典型的組織學變化，包括子宮內膜間質細胞蛻膜化和腺體萎縮。這些研究提示口服避孕藥和醋酸甲羥孕酮是LS 婦女罹患子宮內膜癌合理的預防藥物。

3.2 LS 相關卵巢癌的藥物預防有研究指出，口服避孕藥在具有一般風險的婦女中降低了50%的卵巢癌發病風險[29]。雖然數據有限，但口服避孕藥可能是LS 婦女子宮內膜癌和卵巢癌風險的重要預防選擇。

3.3 LS 相關子宮內膜癌、卵巢癌的手術預防鑒于LS 婦女患子宮內膜癌和卵巢癌的風險增加，以及這些癌癥篩查的局限性，為降低子宮內膜癌和卵巢癌的罹患風險而進行的全子宮切除術和雙側輸卵管卵巢切除術（total hysterectomy and bilateral salpingooophorectomy，THBSO）也是無生育要求的LS 患者的一個重要的預防LS 相關婦科癌癥的方法[9]。

THBSO 已經被多個研究組織認為是一種降低風險的選擇，已經完成生育的LS 婦女可以考慮采取此項預防措施。絕經前THBSO 會導致提前絕經，醫生和患者應該考慮手術時機和術后醫療管理的選擇。Bonadona 等[6]發現，40 歲以上患者子宮內膜癌的累積風險不超過2%，卵巢癌的累積風險不超過1%，這表明預防工作應該集中在40 歲及以上的女性。為了在降低THBSO 風險的同時解決隱匿性子宮內膜癌的可能性，建議術前進行子宮內膜活檢。如果一名婦女已知患有LS，并且還需要結腸手術，可以同時進行THBSO。

由于子宮內膜癌經常表現為異常陰道出血等癥狀，而且子宮內膜癌的存活率很高，目前尚不清楚LS 婦女的子宮內膜癌預防手術會在多大程度上影響其發病率和死亡率。雖然篩查結腸鏡檢查已被證明可以降低LS 患者的結直腸癌發病率和死亡率，但關于LS 患者進行THBSO 的研究數據較少。有學者研究了婦科癌癥篩查對患有LS 的婦女群體的影響，發現2 例患有LS 的婦女在篩查后的1 年內被診斷出患有卵巢癌，隨后死亡，并認為這加強了患有LS的婦女在生育完成后考慮降低風險進行THBSO 的意識[23,30]。

綜上所述，現已廣泛認同患有LS 的婦女患子宮內膜癌的風險增加。盡管沒有明確的療效數據支撐，但對于沒有做好手術預防準備的患有LS 的婦女，每年可以進行子宮內膜活檢和TVS 檢查子宮、卵巢是有必要的。口服避孕藥是普通人群中子宮內膜癌和卵巢癌的有效預防措施，相關生物標記物研究支持將其用于患有LS 的婦女。THBSO 手術預防的明顯益處也得到了初步認定，但對于其術前溝通及術后隨訪支持是有必要的，而這些措施對提高患者生存質量有著積極意義[31]。最后，對于這些高危人群應充分在考慮患者情況下制定合理的篩查和預防策略。