卵巢癌臨床治療的研究進展

儲慧慧，劉倩

卵巢癌是世界上第三大常見的婦科惡性腫瘤，也是死亡率最高的婦科惡性腫瘤[1]。卵巢惡性腫瘤包括上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）、卵巢性索間質腫瘤（ovarian sex-cord stromal tumor，SCST）、卵巢惡性生殖細胞腫瘤（malignant ovarian germ cell tumors，MOGCT），其中EOC 發生率最高。另外卵巢癌也可分為卵巢漿液性囊腺癌（ovarian serous cystadenocarcinoma，OSC）、未成熟畸胎瘤（immature teratoma，IT）、黏液性囊腺癌、透明細胞癌與子宮內膜樣癌等多種組織學類型。卵巢癌標準化治療是最大限度的腫瘤細胞減滅術（debulking surgery，DS）及術后順鉑和紫杉醇為主的聯合化療方案。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）、分子靶向治療和免疫治療已成為卵巢癌治療的重要組成部分[2-4]，免疫療法的進步正在逐漸改變卵巢癌的治療現狀[5]，這給卵巢癌的治療帶來了新的希望。現對卵巢癌的最新臨床治療研究進展進行綜述。

1 卵巢癌的手術治療

1.1 早期卵巢癌的手術治療對早期卵巢癌患者開展分期探查術主要包括盆腹腔整體探查和對腹腔沖洗液或腹水進行的細胞學檢查。在術式方面，一般同時切除全子宮、雙附件及大網膜。同時，早期卵巢癌患者的全面分期手術需要進行系統性盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除術。而對于低危卵巢腫瘤可切除患側附件，保留健側附件和子宮，以保留患者的生育能力。有研究認為，腹腔鏡輔助的卵巢癌全面分期手術具有術中出血量少、術后瘢痕小、解剖關系明確和術后恢復用時短等優勢，其與開腹手術相比，有明顯的生存獲益[6]。佘宇佳等[7]對機器人與腹腔鏡在卵巢癌全面分期手術中應用的可靠性、安全性展開探究，也得出積極的結論，證實機器人與腹腔鏡在卵巢癌全面分期手術中有良好的治療效果，且并發癥的發生率更低，對患者身體的損傷更小。機器人手術系統可使手術視野更清晰，便于手術操作及取出較大腫瘤標本，有望為晚期卵巢癌手術開辟新道路。

1.2 晚期卵巢癌的手術治療國內外診療指南均將DS 作為晚期卵巢癌手術治療的首選方法。而晚期卵巢癌往往由于包塊巨大、腫瘤廣泛轉移、累及重要臟器、多器官衰竭及全身情況差等原因，若想使初次腫瘤細胞減滅術（primary debulking surgery，PDS）達到理想效果難度極高。為了提高手術的滿意率，有學者建議，待NACT 結束，需繼續實施中間型腫瘤細胞減滅術（interval debulking surgery，IDS）[8]。有多項研究發現晚期卵巢癌行IDS 較單純行PDS 效果更好[9-10]。雖然來自隨機臨床試驗的支持證據有限，但是系統的盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除術已被廣泛應用于晚期卵巢癌患者的外科治療。但Harter 等[11]研究發現，術前和術中淋巴結正常、腫瘤病灶完整切除的晚期卵巢癌患者行系統性盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃術，與未行淋巴結清掃術的患者相比，淋巴結清掃組的中位總生存期（overall survival，OS）為65.5 個月，無淋巴結清掃組的中位OS 為69.2 個月，2 組中位無進展生存期（progression free survive，PFS）均為25.5 個月。而淋巴結清掃組較未行淋巴結清掃組術后出現嚴重并發癥較多（如重復開腹的發生率：12.4%vs.6.5%，P=0.01；術后60 d 內死亡率：3.1%vs.0.9%，P=0.049）。可見對于晚期卵巢癌患者，若淋巴結陰性且術中達到無病灶殘留，可不進行盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃術。2019 美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，行DS 時，若淋巴結無腫大，則無需做切除，若淋巴結可疑腫大或腫大，則應盡量徹底切除[12]。

1.3 復發性卵巢癌的手術治療已有研究顯示，復發性卵巢癌患者預后的獨立預測因素為DS 的完成度[13-14]。有研究證實，在復發性晚期卵巢癌患者腫瘤完全切除率上升的同時，其中位生存時間隨之延長[15]。Coleman 等[16]進行的Ⅲ期臨床試驗表明，對鉑敏感的復發性卵巢癌患者行二次DS，術后30 d 疾病再次復發率為9%；手術組患者3 年生存率為67%，單純化療組為74.1%；疾病進展或死亡危險比（手術/單純化療）為0.82；中位PFS 分別為18.9 個月和16.2 個月，中位OS 分別為50.6 個月和64.7 個月。這表明對鉑敏感的復發性卵巢癌患者行二次DS 是可行的，術后疾病再次復發率較低，但總生存率并不比單純化療者高，疾病進展或死亡的危險比不能表明手術加化療優于單純化療。目前認為能使復發性卵巢癌患者獲益的治療主要是實施二次DS，包括單一復發病灶或多發病灶可切凈者、滿意的PDS 和鉑類化療敏感型等患者[17]。

2 卵巢癌的化療

2.1 化療現狀卵巢癌的化療包括NACT 及術后輔助化療。化療方式包括靜脈化療、腹腔化療及其他臨床試驗的化療方案。目前化療方案中首選的是紫杉醇+卡鉑聯合化療方案，此療法也適用于復發患者。ⅢC 期或Ⅳ期卵巢癌患者行IDS 與直接進行手術相比，在PFS 及OS 這兩項指標上沒有明顯的不同（OS：49.0 個月vs.44.3 個月；PFS：15.1 個月vs.16.4 個月），但行IDS 能有效地提高手術切除率，且不增加手術并發癥，相對于直接手術的患者有明顯的生存獲益（如生存質量更好、并發癥更少）[18-19]。一般情況下，化療方案以3～4 個療程化療、每3 周進行1 次為準。研究表明，紫杉醇聯合卡鉑比環磷酰胺聯合鉑類/吉西他濱、卡鉑以及紫杉醇/多柔比星、鉑類以及紫杉醇等方案生存率更高[20]。但大多數患者對治療未能保持長期療效，其原因與耐藥性有關，導致總體生存率降低。

2.2 腹腔熱灌注化療腹腔熱灌注化療將熱療、化療與腹腔灌注三者有機結合，可提高腫瘤組織對化療藥物的敏感度及腫瘤病灶對藥物的吸收率；其對腹腔內游離癌細胞和微小轉移灶具有機械性沖刷作用，從而能抑制腫瘤細胞再種植，可延長PFS 和OS，且不良反應發生率不高[4]。一項前瞻性隨機對照試驗表明，增加1 次腹腔熱灌注化療的患者PFS 和OS分別延長了3.5 個月和11.8 個月[21]。一項單中心研究表明，在行IDS 時進行腹腔熱灌注化療不會導致并發癥的增加，并且不會影響患者在手術后或開始輔助治療后的康復情況[22]。因此需要開展新的研究工作，以期前瞻性研究腹腔熱灌注化療在原發性和復發性卵巢癌患者中的作用，從而在進一步提高患者生存率的同時不損害其生活質量。

2.3 化療耐藥晚期卵巢癌患者對化療藥物的耐藥性顯著影響其治療的有效性，而卵巢癌患者的耐藥過程涉及諸多環節，具有一定的復雜性。在卵巢癌中，耐藥的主要機制包括膜轉運蛋白活性、細胞凋亡失調、自噬、腫瘤干細胞、表觀遺傳學和上皮-間質轉化等。對于卵巢癌的化療，順鉑是有效性最佳的細胞毒性藥物。鉑類的化療主要是通過形成阻斷DNA 復制的鏈間和鏈內DNA 化合物，對癌細胞產生毒性損傷。研究表明，鉑化療產生耐藥性的分子機制主要是由于跨膜轉運的改變導致細胞內順鉑積累減少、細胞生長促進和DNA 損傷修復途徑的激活、DNA 甲基化異常、上皮-間充質上皮轉化增強和順鉑內吞作用降低等[20]。最近開發出的遞送Pt（Ⅳ）/BIRC5 癌基因抑制劑（siBIRC5）的多功能靶向腫瘤的聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米顆粒（NPs-cRGD）[23]，可以通過多種機制促進耐藥卵巢癌細胞的凋亡，包括增加細胞藥物蓄積、通過siBIRC5 逆轉抗凋亡作用以及提高活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平。例如，NPs-cRGD 中的順鉑消耗了谷胱甘肽（glutathione，GSH），從而增加了藥物蓄積，有效地提高了Pt(Ⅱ)的水平。隨后Pt(Ⅱ)與卵巢癌細胞DNA 的結合阻止了基因的表達并上調了p53 的表達，從而誘導線粒體凋亡途徑。GSH 活性的降低和Pt(Ⅱ)的產生進一步促進了高水平的ROS 誘導細胞凋亡。有研究表明肌動蛋白樣6A（actin-like 6A，ACTL6A）可促進順鉑誘導的DNA 損傷修復[24]，使得組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑治療鉑耐藥具有可行性。Mukherjee 等[25]通過靶向去除高遷移率族蛋白B3（high-mobility group box 3，HMGB3）增加腫瘤細胞對鉑類藥物的敏感性。該研究表明靶向去除HMGB3是克服卵巢癌化學耐藥性的潛在治療策略。另有研究發現，紡錘體驅動蛋白（kinesin spindle protein，KSP）小干擾RNA（siRNA）/紫杉醇負載的聚乙二醇化陽離子脂質體在卵巢癌中可克服對KSP 抑制劑的耐藥性[26]，這可能作為改善紫杉醇在癌癥耐藥性中治療效果的有效方法。因此，挖掘可改善化療耐藥的卵巢癌患者預后的療法為當前與今后亟待攻克的難題。

2.4 NACT晚期卵巢癌的標準治療方法是PDS和術后輔助化療。來自EORTC 55971 研究（將1998年9 月—2006 年12 月歐洲的670 例已確診的ⅢC或Ⅳ期卵巢癌患者隨機分為NACT 組及PDS 組進行觀察）和CHORUS 試驗（將2004 年3 月1 日—2014 年5 月31 日英國和新西蘭的552 例晚期卵巢癌患者隨機分為NACT 組及PDS 組進行觀察）數據分析顯示，NACT 和PDS 在晚期卵巢癌中的總生存率相似，而在Ⅳ期卵巢癌患者中接受NACT 的婦女生存率更高[19]。這項經過長期隨訪的研究表明，NACT 對于ⅢC～Ⅳ期卵巢癌患者，特別對就診時腫瘤負荷高或表現狀態差的患者是一種有價值的治療選擇，而只有在特殊情況下且疾病易于切除的Ⅳ期患者才應該進行PDS。明茗等[27]對NACT 與PDS 治療卵巢癌療效和安全性的Meta 分析顯示，NACT 減瘤效果和安全性優于PDS，但兩種方案OS 和PFS相當。未來仍需大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗進一步闡明NACT 與PDS 的療效，為臨床實踐提供更科學的循證理論依據。

3 卵巢癌的靶向治療

3.1 多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑PARP 抑制劑為近年出現并廣泛應用的一類靶向藥物，研究證實此類藥物在控制新診斷的卵巢癌方面發揮著重要作用，且影響隨后的治療選擇[28]。人體細胞DNA 損傷的修復主要通過以下途徑完成：2 種雙鏈斷裂修復方式（非同源末端連接、同源重組修復）、4 種單鏈斷裂修復方式（跨損傷修復、錯配修復、核苷酸切除修復及堿基切除修復）。其中堿基切除修復是PARP 的重要組成部分，抑制PARP 可阻斷堿基切除修復，從而促進DNA 斷裂單鏈集聚，形成雙鏈斷裂[29]。PARP 抑制劑對于PARP 的作用機制主要體現在以下兩方面：①對此酶活性具備抑制作用，對單鏈DNA 的損傷修復起到抑制作用，由此導致雙鏈DNA 受損加劇；②對單鏈DNA 斷裂位點部位的PARP 可有捕捉作用，使其無法從DNA 斷裂位點處解離，從而阻斷后續DNA 的修復[30]。應用較為廣泛的PARP 抑制劑包括奧拉帕尼、維利帕尼與尼拉帕利。2018 年在SOLO1Ⅲ期試驗中，對于接受過手術和術后標準方案化療的乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突變的晚期卵巢癌患者使用PARP 抑制劑奧拉帕尼后，可顯著提高PFS，與使用安慰劑相比，奧拉帕尼可使疾病進展或死亡的風險降低70%[2]。目前也正在探索PARP 抑制劑同鉑類、抗血管生成藥物以及免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）的聯合用藥。例如，在復發的鉑敏感性卵巢癌中，西地尼單抗/奧拉帕尼聯合較單藥奧拉帕尼顯著延長患者PFS。同時，西地尼單抗/奧拉帕尼聯合用藥也可顯著增加沒有BRCA1/2 突變患者的PFS 與OS[31]。

3.2 抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體在腫瘤發生、進展及轉移的過程中，腫瘤新生血管的產生和形成起主要作用，而在血管產生方面，VEGF 所起的作用最大，其能夠結合VEGF 受體，使腫瘤新生血管盡快產生，由此使腹膜血管通透性提高，導致卵巢癌患者腹水的形成。因此，阻斷腫瘤中VEGF 與VEGF 受體的相互作用能夠有效抑制腫瘤新生血管的形成，使腫瘤血液供應減少從而導致腫瘤縮小。目前針對該靶向治療研究最多的是貝伐單抗——重組人源化免疫球蛋白單克隆抗體，其對于VEGF 與其受體間的相互作用具有積極防御效能，使異常的腫瘤新生血管系統得到完全糾正，提高卵巢癌治療的有效性。另外還有阿柏西普以及抑制多靶點的藥物相繼出現，如西地尼布、帕唑帕尼、舒尼替尼和促血管生成素抑制劑等。研究證明，相較于僅采取化療手段，化療+貝伐單抗療法，能夠使患者PFS 大幅提升[32]。

4 卵巢癌的免疫治療

4.1 細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑CTLA-4 抑制劑是表達于T 細胞表面的一種跨膜受體，與CD28 高度同源且共享配體，作用于免疫系統激活早期，調控T 細胞啟動[33]。此受體的關鍵抑制劑涉及兩類，其一為伊匹單抗（Ipilimumab），其二為曲美單抗（Tremelimumab），前者是美國在2011 年首個許可上市的ICI，屬于抗此抗體的全人源化IgG1單抗，其作用包括增加淋巴細胞數量、增強CD4+T 細胞表面誘導性共刺激分子表達以及增強T 細胞對腫瘤特異性抗原的免疫反應。后一類抑制劑為抗此抗體的全人源化IgG2 單抗，其與Fc 受體親和力較低，因此在抑制CTLA-4 效能上表現不佳，但兩種藥物用于治療卵巢癌的數據均有限。

4.2 程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抑制劑在腫瘤免疫微環境中，PD-1 為T 細胞共抑制受體中的一類，程序性死亡配體1（PD-L1）則是其發揮作用的重要配體，在腫瘤細胞逃避宿主免疫系統的能力方面二者發揮著重要作用。對二者間的信號轉導加以阻斷，能夠使機體免疫力提升，同時對抗腫瘤活性能施以有效介導。有研究證實，PD-1與PD-L1 結合，對T 細胞增生、細胞因子生成與腫瘤殺傷有負向調控作用，會降低T 細胞在抗腫瘤方面的免疫能力，由此使腫瘤加快發展[34]。

在提升T 細胞抗腫瘤能力上，PD-1 抑制劑主要作用機制為阻斷PD-1/PD-L1 通路的信號傳導，釋放抑制性信號。PD-1 抑制劑應用廣泛的有兩類，其一是納武單抗，其二是派姆單抗，兩者結合于PD-1的不同結構域發揮作用。研究表明，EOC 的不良預后與腫瘤細胞內PD-L1 水平顯著相關，這也是卵巢癌免疫治療的應用基礎[35]。PD-L1 抑制劑主要有兩種，其一為阿特珠單抗（Atezolizumab），其二為阿維單抗（Avelumab），同樣是抑制PD-L1 與PD-1 之間的相互作用，由此使機體適應性免疫應答活化。

ICI 的出現是近年來癌癥研究領域的重大突破，在治療諸多不同癌癥中，其雖然都存在較高應用率，然而目前經卵巢癌臨床試驗證實，其在臨床療效方面上尚不足。要提高ICI 的療效，一方面需要尋找預測免疫治療效果的生物標記物如PD-L1、微衛星不穩定性/錯配修復（MSI/MMR）和腫瘤基因突變負荷（tumor mutation burden，TMB）等，從而實現個體化免疫治療；另一方面聯合其他抗癌療法也有望產生協同作用，如ICI 聯合化療及靶向治療等。

5 結語

手術治療是目前公認的治療卵巢癌的最佳方法，將鉑紫杉醇類化療藥作為手術的輔助治療，可以明顯提高卵巢癌治療的有效性，同時對于此類患者的生存可發揮更為顯著的促進作用。但與此同時必須考慮到一些癌癥患者體內的腫瘤細胞具有較差的分化性，使得化療藥難以發揮藥效，而且患者進行多次化療后體內會出現耐藥性，所以無法取得預期的療效。近年來，人們更多地嘗試手術、化療、靶向治療以及免疫治療等多方面聯合的精細治療方法，隨著生物治療越來越得到重視，這種精細的治療方法也會更好地發展。今后PARP 抑制劑、抗VEGF 單克隆抗體以及ICI 的聯合應用成為研究熱點，部分方案展現出較好的臨床應用前景，為延長卵巢癌患者的無鉑、無化療間期提供了更多的選擇。