同型半胱氨酸在絕經后女性心血管疾病中的研究進展

王園園，黃藝舟，許凌

絕經是每個女性必將經歷的生命過程，此時卵巢功能衰退，引起內分泌功能下降，主要表現為雌激素下降，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）升高，導致機體發生一系列病理生理改變，出現絕經相關癥狀如潮熱、盜汗、失眠、骨關節肌痛等，同時也發生如骨質疏松、糖脂代謝紊亂、泌尿生殖道萎縮等全身各器官系統的退行性病變，增加長遠期疾病負擔，降低中老年女性生活質量。研究表明女性絕經后心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）發生風險升高，而且絕經年齡越早，患CVD 的風險就越大[1]，是導致中老年女性致死、致殘的重要原因。近年來相關研究提示同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）可能參與絕經后CVD 的發生發展，現對Hcy 在絕經后女性CVD 中的作用、性激素與Hcy 的關系以及絕經激素治療（menopause hormone therapy，MHT）對Hcy 水平的影響進行綜述。

1 Hcy 與CVD

Hcy 是一種含巰基的氨基酸，是甲硫氨酸循環的中間代謝產物，參與體內許多甲基化反應和代謝過程。人體內的Hcy 主要通過甲基化途徑和轉硫途徑進行代謝[2]。正常機體內Hcy 的生成和代謝存在嚴格的動態平衡，影響Hcy 水平的因素眾多，除了遺傳因素外，還與年齡、性別、營養狀態、某些藥物（如抗風濕藥物、利尿劑、抗驚厥藥物等）有關[3]。美國心臟協會（American Heart Association，AHA）將成人血漿Hcy 水平正常值定義為5～15 μmol/L，《中國高血壓防治指南》定義血漿中Hcy 水平≥15 μmol/L 為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）[4]。Hcy 與CVD 的關聯可追溯至1969 年McCully[5]提出HHcy 導致動脈粥樣硬化的假說，此后諸多研究表明血漿中Hcy 水平升高與發生CVD 的風險增加以及總死亡率較高有關[6]。Zhang 等[7]納入1 275 名平均年齡為69.16 歲的研究對象進行前瞻性研究，與正常Hcy 水平組相比，HHcy 組發生CVD 事件的風險增加，Hcy 水平每增加5 μmol/L，CVD 事件的發生風險就會增加4%。另有國內學者對1 226 名受試者進行了為期17 年的隨訪，觀察不同Hcy 水平下CVD 事件的發生情況，發現血漿Hcy 水平升高與中年人腦卒中、CVD 和新發高血壓的風險存在顯著性關聯[8]。Hcy 可以通過幾種不同的機制來介導CVD 的形成，促使不良的心臟重塑和衰竭，包括誘導血管平滑肌細胞增殖的增加、內皮細胞功能障礙、氧化應激、甲基化反應受損和動脈壁彈性物質的降解，還通過上調黏附分子和促炎細胞因子的產生而引發血管平滑肌細胞的炎癥反應等[2]。

2 Hcy 在絕經女性CVD 中的作用

2.1 絕經前后Hcy 水平及HHcy 發生率的差異目前大多數研究報道絕經后女性血漿Hcy 水平較絕經前升高。Hak 等[9]將研究對象分為絕經前組（n=93）和絕經后組（n=93），在校正年齡等混雜因素后發現絕經后女性血漿Hcy 水平高于絕經前（P=0.04）。Zhu等[10]研究絕經狀態對Hcy 水平的影響發現，絕經后晚期女性的Hcy 水平高于絕經前期、絕經過渡期及絕經后早期（P=0.043），在校正年齡等混雜因素后發現絕經狀態與Hcy 水平有關（OR=2.207，P=0.005）。Wang 等[11]在探討中年婦女肥胖類型和HHcy 之間的關系時發現，絕經前婦女（n=393）和絕經后婦女（n=1 116）的HHcy 發生率分別為26.04%和58.5%，絕經后HHcy 發生率較絕經前升高，差異有統計學意義（P＜0.001）。但也有部分研究報道絕經未引起Hcy水平及HHcy 發生率升高，例如陳瑛[12]對450 例（其中絕經過渡期女性123 例，絕經后女性327 例）受試者進行觀察性研究發現，在校正年齡及體質量指數（body mass index，BMI）影響因素后Hcy 水平與絕經狀態無關（F=30.67，P＞0.05），并認為影響Hcy 水平的是年齡因素而不是絕經狀態。此外，Zhu 等[10]研究發現絕經前HHcy 發生率為43%，絕經后為45%，差異無統計學意義。由于年齡與絕經狀態之間存在復雜的共線性關系，絕經后Hcy 水平及HHcy 發生率的升高究竟是由于絕經引起的激素改變還是年齡增加的作用，亦或是兩者共同作用所致？目前暫無定論，仍缺乏具有說服力的研究證據，還需大樣本、縱向、良好設計的研究以明確這一問題。

2.2 絕經女性Hcy 水平與CVD 的關系絕經后女性CVD 的發病率和病死率較絕經前大幅度上升，Hcy 水平升高在其中可能具有一定作用。在一項對28 263 名絕經后健康婦女進行3 年隨訪的前瞻性、巢式病例對照研究中，將隨訪期間發生CVD 事件者（n=122）作為病例組，與之基線狀態相匹配的244 名女性作為對照組，病例組的Hcy 基線水平明顯高于對照組，在校正其他CVD 危險因素的基線差異后，Hcy 每升高5 μmol/L，CVD 的發生風險增加24%[13]。朱小莉等[14]對218 例絕經后女性（其中冠心病組120例，對照組98 例）進行研究發現，冠心病組Hcy 水平明顯高于對照組，并認為Hcy 可能對老年女性冠狀動脈病變產生影響。血管內皮功能障礙是CVD 發生發展的重要病理基礎，圍絕經期女性血管內皮功能發生障礙，并隨著卵巢功能的喪失導致的長期雌激素缺乏而加劇。Keller 等[15]對128 例健康女性生殖衰老各個階段中Hcy 水平與內皮功能障礙的關系進行研究，以肱動脈血流介導的血管擴張功能（flowmediated dilation，FMD）來評估內皮功能障礙，結果發現Hcy 與雌二醇（estradiol，E2）水平和肱動脈FMD呈負相關；與絕經前和圍絕經期女性相比，絕經后晚期女性的Hcy 水平較高；與圍絕經期早期女性相比，絕經后早期女性的Hcy 水平較高；并認為絕經后期E2水平的下降可能引起Hcy 水平升高，從而可能導致絕經后婦女內皮功能障礙，增加絕經后女性患CVD 的風險。此外，氧化應激在CVD 發病機制中也占據重要作用，Bourgonje 等[16]的研究納入了314 名受試者，發現具有抗氧化作用的游離硫醇水平在絕經后女性中顯著低于絕經前女性，同時也發現Hcy與游離硫醇呈負相關，推測絕經后女性Hcy 水平的升高可能通過降低循環中游離硫醇水平，促使全身氧化應激增加，從而增加了罹患CVD 的風險。絕經后女性Hcy 水平較絕經前升高，可能通過提高氧化應激、加速內皮功能障礙等機制，促進CVD 的發生發展。

3 雌激素在Hcy 代謝中的作用

人體內Hcy 水平主要受甲硫氨酸再甲基化、半胱氨酸反式硫化速率、維生素輔助因子等因素調控[17]。研究表明性別對Hcy 有顯著影響，Cohen 等[18]對9 237 名男性和4 353 名女性進行橫斷面研究，調整所有可能影響Hcy 的混雜因素后發現，男性中Hcy 水平超過15 μmol/L 的發生率明顯高于女性（OR=4.47，95%CI：3.80～5.26），并認為男性性別本身就是HHcy 的危險因素。同樣，Xu 等[19]的研究納入了7 872 名受試者，平均年齡為（49.8±11.6）歲，各個年齡段男性的Hcy 水平均較女性顯著升高，并且這種趨勢并未隨著年齡的增長而減弱，此外，各個年齡段男性的HHcy 發生率均高于女性，而這種性別的差異可能與女性通過轉硫途徑的Hcy 通量更高，從而降低了Hcy 水平有關。Hcy 的性別差異提示男女在性激素種類、水平、變化趨勢上的不同可能對Hcy 具有重要調控作用。近年來較多研究提示雌激素水平在Hcy 代謝中起到一定調節作用。Michels 等[20]的一項前瞻性隊列研究納入了259 名健康且月經規律的婦女，對其進行1～2 個月經周期的隨訪研究，結果顯示體內Hcy 水平與總E2水平和黃體期孕酮水平呈負相關；在整個月經周期中FSH 水平均與Hcy水平呈正相關（P＜0.05）。另有國內學者對509 例30～88 歲的女性高血壓和非高血壓患者進行病例對照研究，高血壓患者的雌激素水平明顯低于健康對照組，Hcy 水平與雌激素水平呈負相關（r=-0.299，P＜0.05）[21]。目前已有學者對雌激素調節Hcy 的機制進行了初步實驗研究，Zhang 等[21]在E2對Hcy 損傷血管內皮細胞作用機制的基礎性研究中發現，E2可以逆轉Hcy 抑制胱硫醚β 合成酶（cystathionine βsynthase，CBS）和胱硫醚γ 裂解酶（cystathionine γlyase，CSE）的表達，上調CBS 和CSE 的表達，從而減輕Hcy 對血管內皮的損傷。除雌激素外，睪酮、FSH、黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）與Hcy 之間的關系也有研究報道。一項關于多囊卵巢綜合征的研究發現，Hcy 與游離睪酮呈正相關，與FSH 水平呈負相關；在HHcy 組中E2水平較低，而游離睪酮水平較高[22]。但也有研究報道400 名平均年齡60 歲的中老年男性的睪丸激素與Hcy 之間不存在相關性[23]。因此，睪酮水平升高是否導致Hcy 水平上升仍有待考究。現有的研究認為雌激素具有調節Hcy 水平的作用，但更深入的作用機制還有待進一步基礎研究來探究，除雌激素以外的其他性激素對Hcy 的作用及可能機制也是今后值得研究的方向。

4 MHT 對Hcy 的影響

MHT 是國際絕經協會（International Menopause Association，IMS）指南中建議的治療絕經相關癥狀及預防相關疾病的一線療法[24]。研究發現MHT 可以降低Hcy 水平[20]。有學者對1 041 例拉丁裔絕經后女性進行橫斷面研究，其中有21%的婦女正在接受MHT（0.625 mg 結合雌激素），研究發現接受MHT 治療者Hcy 水平較未接受MHT 者低（P＜0.001）[25]。Lakryc等[26]評估了MHT 對絕經后婦女Hcy 水平的影響，將99 例絕經后女性分為雌激素治療組（2 mg 17β-E2）、雌-孕激素治療組（2 mg 17β-E2+1 mg 乙酸炔諾酮）和對照組（安慰劑），經過6 個月的隨訪研究，使用雌激素治療組中Hcy 水平降低了20.7%，雌-孕激素組Hcy 水平降低了12.2%（P＜0.01），而對照組Hcy 水平無明顯變化，研究結果認為MHT 可以降低Hcy 水平。Williams 等[27]也發現無論是使用結合雌激素-孕激素，還是單獨使用雌激素，Hcy 水平均較低。胡平等[28]對63 例絕經后女性采用MHT，并測量其服藥后第1、3、6 個月的Hcy 水平，結果發現與治療前相比，治療后Hcy 水平顯著下降，各檢測點之間差異有統計學意義（P＜0.05）。裴文靜[29]就絕經后女性使用MHT 與Hcy 的關系進行Meta 分析，納入16 篇隨機對照試驗，結果顯示絕經后婦女使用MHT 可明顯降低Hcy 水平（P＜0.001），并認為無其他危險因素的絕經后婦女采用MHT 可明顯降低血漿Hcy 水平。但也有部分小樣本研究顯示經過MHT，血漿Hcy 水平并無明顯變化。G?kkus?u 等[30]將60 例絕經后女性分成MHT 治療組（口服戊酸雌二醇2 mg+醋酸環丙孕酮1 mg）和安慰劑組，隨訪1 年后發現2 組之間的血漿Hcy 水平無明顯變化。有研究對76 例絕經后早期女性分別給予口服和透皮MHT 治療6 個月，發現口服和透皮MHT 對絕經后早期女性Hcy 水平并無明顯影響[31]。但是近年來關于MHT 對絕經女性Hcy 水平影響的研究較少，并且既往研究納入的樣本量較少，隨訪時間較短，且部分試驗未進行用藥前后的療效評價，因此仍然需要今后擴大樣本量、長期的隨機雙盲對照試驗來進一步證實兩者間的關系。

5 結語與展望

絕經導致的相關問題和疾病已經嚴重威脅絕經后女性的生活質量及健康，尤其是CVD 已經成為我國絕經后女性主要疾病負擔。Hcy 水平升高是CVD的重要危險因素之一，通過服用葉酸降低Hcy 水平可有效降低CVD 風險。目前多數文獻表明絕經后女性Hcy 水平較絕經前升高，且越來越多的證據表明高水平Hcy 可能與絕經后CVD 風險升高密切相關。包括雌激素在內的多種性激素可能具有調節Hcy 水平的作用，早期合理應用MHT 可降低Hcy 水平，改善絕經相關癥狀，并可帶來遠期健康收益，為理解MHT 降低絕經后CVD 的發生這一現象提供新的視角和理論依據，也提示監測絕經期女性及MHT 前后Hcy 水平可能對CVD 防治具有一定指導作用。然而目前研究范圍較局限，仍缺乏長期、大樣本隨訪研究，絕經本身對Hcy 水平的影響作用、性激素調控Hcy水平的機制、不同MHT 方案對于Hcy 的影響等問題都有待深入探討，期待今后有更多關于絕經后CVD與Hcy 關系的前瞻性、基礎性研究，旨在進一步闡明Hcy 在絕經后CVD 中的作用及機制，為絕經女性CVD 防治提供策略。