外陰陰道假絲酵母菌病的治療現狀與展望

張芳芳，巨宇葉，田蕾，王曉慧

外陰陰道假絲酵母菌?。╲ulvovaginal candidiasis，VVC）是由假絲酵母菌感染引起的第二大陰道感染性疾病，75%～80%的女性一生中至少會感染一次[1-2]。VVC 通常表現為外陰瘙癢、灼熱、排尿疼痛和陰道豆腐渣樣分泌物。假絲酵母菌寄居在30%以上的健康人的口腔、消化道、泌尿生殖道等部位，但有寄居菌并不代表會發生感染，只有當假絲酵母菌和機體局部黏膜免疫系統間的相互作用發生改變，假絲酵母菌異常增殖才會產生病理狀態[3]。VVC是黏膜感染性疾病，很少發生致命性感染，但發生普遍，復發率高，常造成患者的生活質量下降和嚴重的國民經濟負擔[1,4-6]。多年來一直使用唑類及多烯類等經典抗真菌藥物治療VVC，導致產生耐藥性假絲酵母菌[7]，甚至多重耐藥性假絲酵母菌，這給VVC 的治療及控制帶來巨大的困難[8]。

1 VVC 的臨床治療藥物

臨床用于抗真菌的藥物種類較少，目前用于治療假絲酵母菌感染的藥物主要有5 類：唑類、多烯類、烯丙胺類、嗎啉類和棘白菌素類。這些藥物主要是通過抑制真菌細胞壁關鍵成分麥角甾醇合成的關鍵酶14α-脫甲基酶或者抑制真菌細胞壁合成過程中的關鍵酶β－1，3－葡萄糖合成酶，最終抑制真菌生長繁殖[9]。臨床中常用唑類和多烯類藥物治療VVC，這2 種藥物主要有局部用藥和口服用藥2 種給藥方式，其中陰道局部用藥有制霉菌素栓劑、唑類栓劑、洗劑等，口服藥物有氟康唑、伊曲康唑、制霉菌素等[10]。對于急性VVC，常采用頓服或者短療程抗真菌藥物治療，氟康唑150 mg，頓服，或氟康唑150 mg/d，連服3 d，能使80%～90%的患者陰道分泌物假絲酵母菌培養轉陰；對于急性非白色假絲酵母菌性陰道炎（non-albicans candidiasis，NAC），應局部給予硼酸栓劑600 mg 或制霉菌素100 000 U 栓劑，每日1～2次，持續2 周，治療效果良好[11]。但是對于慢性或復發性VVC，治療方案為誘導期＋維持期治療，誘導期口服氟康唑150 mg/d，連服3 d，維持期氟康唑150 mg/周，連用6 個月[11-12]；如果氟康唑禁忌或不耐受，則誘導期根據反應選用局部咪唑類藥物使用7～14 d，然后維持期陰道內給予克霉唑栓劑500 mg，每周1 次，連用6 個月[1]；如果是慢性或復發性NAC感染，則選用制霉菌素陰道栓劑100 000 U，每晚1 次，每月連續使用14 次，共治療6 個月；此方法臨床緩解率達90%[13]。局部咪唑制劑和制霉菌素的使用與妊娠期胎兒的風險無關，可安全有效地治療孕婦VVC[14]。

2 臨床試驗階段的VVC 治療藥物

黏膜真菌機會性感染不威脅生命，但是比侵入性感染更普遍。鑒于人類在針對細菌、病毒等病原體方面通過開發疫苗獲得良好的預防及治療效果，因此在治療及預防假絲酵母菌感染方面，開發疫苗已成為一個具有巨大潛力的策略[15]。目前為止，已有2 種疫苗進入了臨床試驗階段，在治療及預防假絲酵母菌感染的體內外試驗中均展現出令人欣喜的結果[16-17]。

新型重組疫苗PEV7（r-Sap2 病毒體）已完成Ⅰ期臨床試驗。在大鼠假絲酵母菌性陰道炎模型中使用PEV7 進行陰道內免疫，發現免疫的動物產生了局部抗Sap2 免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白A（IgA）抗體，能夠加速真菌從陰道的清除，Ⅰ期臨床試驗患者安全性和免疫原性良好[17]。加明礬的氨基末端重組白色假絲酵母菌Als3p 疫苗（NDV-3）是基于毒力因子Alsp3 的疫苗，在Ⅰ期臨床試驗表明此疫苗安全性、耐受性及免疫原性良好，在試驗中還發現NDV-3 能刺激外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）產生γ 干擾素（interferongamma，IFN-γ）和白細胞介素17A（interleukin-17A，IL-17A），目前正在進行針對復發性VVC 患者的Ⅱ期臨床試驗[16]。

3 實驗室研發階段的VVC 治療藥物

3.1 益生菌類益生菌的定義為活微生物，當給予適量的微生物時，會對宿主產生健康益處[18]。治療VVC 的益生菌主要分為2 類：以乳桿菌為主要成分的益生菌[19]和以釀酒酵母為主要成分的益生菌[18]。在一項概念驗證研究中，用以3 種乳桿菌（植物乳酸桿菌YUN-V2.0、戊糖乳酸桿菌YUN-V1.0、鼠李糖乳酸桿菌YUN-S1.0）為主要成分的益生菌凝膠作為單一治療試劑在患有急性VVC 的婦女體內進行了試驗，45%的婦女使用此凝膠治療成功，需要搶救醫療的婦女不僅僅患有急性VVC，還患有其他長期重癥疾病[20]。許多酵母菌屬含有益生菌特性，如布拉氏酵母菌、釀酒酵母菌、克魯維酵母菌等?；诓祭辖湍妇囊嫔鶦NCM I-745 是第一個用于治療人類感染性疾病的益生菌，有研究強調，釀酒酵母菌株對內源性感染如炎癥性腸病和致病性真菌感染有顯著的益處。因此基于釀酒酵母的益生菌療法對于VVC的治療是一個有前景的治療策略[18]。

3.2 化學合成的抗菌藥物在眾多化學合成的抗菌藥物中，抗菌肽因具有抗菌譜廣、抗菌活性強、不易產生耐受等特性成為抗菌研究領域的熱點，其中有不少針對假絲酵母菌的體內外研究，例如一項研究對富含色氨酸和賴/精氨酸的抗菌肽進行了抗菌活性測定，結果顯示肽4 在體外具有良好的抗菌活性，而且在小鼠陰道炎模型中能降低小鼠陰道內假絲酵母菌的負載，降低炎癥因子腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor-alpha，TNF-α）、IL-6、IL-1β和IL-10 的產生，減輕小鼠陰道組織的免疫病理損傷，因此抗菌肽可能成為治療VVC 的潛在藥物[21]。

3.3 天然草本植物提取物許多天然草本植物在抗腫瘤、抗菌、免疫調節等方面發揮重要作用，因此有研究者將天然草本植物的抗菌價值在抗真菌方面進行了試驗。丁香乙酸乙酯提取物丁香酚能抑制真菌細胞膜中麥角甾醇的合成，在低濃度下具有很高的抗真菌活性，是潛在的天然抗真菌藥物[22]。關于天然植物活性成分橙花素（Nerol，NEL）體內外抗白色假絲酵母菌活性研究顯示，其對白色假絲酵母菌的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）是0.77 μL/mL，在動物體內模型實驗中也證實了NEL 具有治療小鼠陰道白色假絲酵母菌感染的能力[23]。這些草本植物抗菌活性好，毒性較低，在研發抗真菌藥物中可能有一定的參考價值。

3.4 納米顆粒包裹的緩釋藥劑Araújo 等[24]評估了游離氨基硫脲和包裹在殼聚糖納米顆粒中的氨基硫脲在小鼠VVC 模型中的治療作用，實驗結果表明兩者均有降低陰道組織假絲酵母菌負載、抗真菌的效果，游離氨基硫脲或殼聚糖氨基硫脲納米顆粒是一種可供選擇的VVC 治療試劑。一項研究對比了氧化鋅（ZnO）納米顆粒和制霉菌素對VVC 患者體內分離的白色假絲酵母菌分離株中天冬氨酰蛋白酶（SAP1-3）基因表達的影響，結果表明兩者均能降低SAP1-3 基因的表達，說明氧化鋅納米顆粒作為抗真菌藥能很好地抑制VVC 發病過程中SAP1-3 基因的表達[25]。兩性霉素B 負載的透明質酸涂層的Eudragit RL100 納米顆粒也對假絲酵母菌表現出殺菌活性，在小鼠陰道炎模型實驗中顯示陰道假絲酵母菌負擔明顯下降，因此對VVC 的治療有一定的潛在價值[26]。超聲輔助制備胞外多糖/制霉菌素納米乳劑（ENNE）對假絲酵母菌的最低抑菌濃度為0.125 μg/mL，抑菌圈為（19.0±0.5）mm，大大提高了制霉菌素的抑菌效果，并且在體內也表現出良好的抑菌效果和治療VVC 的能力，這有助于研發新的局部治療VVC的有效制劑[27]。

3.5 其他未分類藥物新型抗真菌藥物Viamet（VT-1161）作為真菌CYP51 抑制劑發揮抗菌作用，口服耐受性良好，抗菌效力高，對白色假絲酵母菌和NAC 均有很強的體外殺菌活性，在動物模型和人體研究中也表現出殺菌活性[28-30]。抗真菌口服制劑SCY-078（MK-3118）雖然不是棘白菌素，但類似于葡聚糖合酶抑制劑，是一種廣譜殺菌劑，可能對治療VVC有效[31-32]。CD101 是一種新型的棘白菌素類抗真菌藥，其能夠以凝膠或軟膏的形式陰道局部給藥[33]。Nyirjesy 等[34]對99 例VVC 婦女分別給予CD101 凝膠、CD101 軟膏和口服氟康唑治療，治療28 d 后真菌治愈率分別為45%、40%和57.9%?？刮⑸锼{光（anti-fungal blue light，ABL）已被廣泛用于研究治療多種微生物感染，一項結果表明3 種波長的藍光對假絲酵母菌均有抑制效果，但415 nm 的光照比405 nm 和450 nm 的光照對真菌的抑制效果更好，對上皮細胞的損傷更小[35]。這些抗菌藥物均能在體內外抑制假絲酵母菌生長，但是遠期治療效果不可預測，需要進一步的研究。

4 VVC 優選治療方案及展望

目前為止，口服或局部使用唑類或多烯類藥物仍然是治療VVC 的一線治療方案[36]。益生菌的使用是否對VVC 有益還存在爭議[37]，根據目前的證據，益生菌對VVC 的影響不僅取決于益生菌的種類、給藥方式、給藥頻率等特性，而且還取決于患者的特性[38]。使用益生菌短期內可以提高假絲酵母菌的臨床治愈率，但長期來看，不會使真菌臨床治愈率更高[39]。目前為止，已有假絲酵母菌疫苗進入臨床試驗階段，但是這些疫苗大多是針對假絲酵母菌的某一毒力因子，治療和預防能力較弱，但是鑒于在細菌和病毒多價疫苗方面取得的成功，開發針對假絲酵母菌的多價疫苗將成為有潛力的預防策略。一些草本植物提取物和人工合成的化學物質（例如抗菌肽）雖然在體外抗菌研究中取得一定進展，但是由于這些化合物具有廣譜抗菌活性，在殺死假絲酵母菌的同時有可能殺死陰道內其他菌群，這可能會導致陰道內菌群失調而誘發細菌性陰道炎、混合型陰道感染等疾病。

總之，VVC 常見于青春后期和育齡期女性[40-41]，唑類和多烯類藥物仍是標準治療策略，對于嚴重的感染，可選用唑類與其他抗菌藥物的聯合用藥，但是應注意藥物配伍禁忌。疫苗治療能快速、特異性清除假絲酵母菌而不擾亂陰道其他菌群，因此開發假絲酵母菌疫苗可能成為最有潛力的治療和預防策略。