宮腔粘連分離術后預防粘連復發的方法及研究進展

蔣文軍，黃曉武

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）是指由于多種因素導致子宮內膜基底層受損，內膜纖維化、瘢痕形成，臨床癥狀主要為月經異常、不孕、復發性流產及早產、胎盤異常等產科相關并發癥。宮腔鏡下宮腔粘連分離術（transcervical resection of adhesions，TCRA）是治療IUA 的標準術式。促炎因子的高表達、低激素水平和手術對瘢痕周邊正常子宮內膜的損傷等因素導致術后復發率達40%，重度IUA 患者術后復發率高達62.5%，嚴重影響患者的生殖預后[1]。因此，如何預防術后粘連的發生是一個嚴峻的挑戰。

目前預防術后粘連復發的措施多為綜合治療，主要包括：①促進內膜再生修復；②TCRA 術后宮腔內放置宮腔支架，避免新鮮創面之間互相貼附，減少再粘連形成，緩解纖維瘢痕攣縮、宮腔容積縮小；③通過抑制創面炎性細胞的激活和聚集減少創面滲出，減少膠原纖維增生，抑制纖維細胞聚集。此外，術后宮腔內放置羊膜屏障、早期進行宮腔鏡二次探查去除新形成的疏松膜樣粘連、及時診斷和治療慢性子宮內膜炎，在術后促進內膜修復、預防粘連復發方面也有一定效果。還有一些尚在研究階段的新措施，如宮腔注射促子宮內膜生長因子、干細胞治療等，需要進行更多的深入研究去證實其在預防粘連復發方面的療效，進而更好地指導臨床工作。現對預防IUA術后復發的方法及研究進展進行綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 促進子宮內膜修復

IUA 患者內膜受損程度不一，通過術后給予雌激素、血管擴張劑等藥物，增加內膜血供，促進內膜修復，改善患者月經量[1]。

1.1 雌激素治療雌激素能夠促進子宮內膜生長與再生，有助于受損處的內膜創面修復[2]。雌激素主要作用于雌激素受體（estrogen receptor，ER），促進子宮內膜腺上皮細胞及間質細胞增殖，促進受損處內膜修復，進而預防粘連復發。研究發現，IUA 患者內膜組織中的ER 表達水平高于非IUA 患者[3]。美國婦科腔鏡學會（American Association of Gynecologic Laparoscopists，AAGL）指南提出，TCRA 術后給予雌激素（伴或不伴孕激素）2～3 個周期治療，能夠有效減少粘連復發[4]。臨床上的應用方案有以下2 種：①雌-孕激素序貫療法：雌激素連續用藥，在月經周期的后半周期加用孕激素，目前臨床多應用此方案；②單用雌激素療法，小劑量雌激素連續用藥，不加用孕激素[2]。但尚無研究對比這2 種療法在預防粘連復發方面的差異。雌激素的給藥途徑主要為口服、陰道給藥和經皮給藥，尚無隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究三者在預防粘連復發方面是否存在顯著區別。

關于雌激素的用量，臨床上尚不統一。口服雌激素可能導致生物利用度低，通常所用的雌激素缺乏靶向性，加上IUA 患者子宮內膜較薄，導致在子宮殘存內膜處的藥物濃度非常低[5]。雌激素用量過少，無法與殘存內膜處的ER 充分結合發揮其最大功效；用量過大，易影響肝功能，增加血栓形成風險。一般采用戊酸雌二醇2～4 mg/d 或等效的其他激素，可同時聯合其他輔助治療措施[2]。一項小樣本的薈萃分析顯示，當雌激素使用劑量為2～4 mg 時，輕、中度IUA患者的宮腔形態改善有效率提高，重度IUA 患者則無明顯改善，可能是由于雌激素主要作用于內膜組織，輕、中度IUA 患者宮腔內殘存內膜較多，可以更好地與雌激素結合、修復創面，然而重度IUA 患者內膜受損較嚴重，殘存內膜較少，故雌激素修復內膜創面效果欠佳[6]。Liu 等[7]研究表明，與術前未給予雌激素治療的對照組和術前給予雌激素3 mg 組相比，術前給予雌激素9 mg 組的患者術后效果最佳。另有回顧性研究發現，相較于4 mg/d，術后應用10 mg/d 雌激素可以更有效地改善中、重度IUA 患者的術后月經量（P＜0.05），但10 mg/d 組和4 mg/d 組的術后早期宮腔鏡二次探查的宮腔粘連美國生殖學會（American Fertility Society，AFS）評分、妊娠率和流產率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[8]。Guo 等[9]的前瞻性RCT 研究對比了2 mg/d 和6 mg/d 雌激素對預防TCRA 術后粘連復發的效果，發現2 組術后AFS 評分較術前下降（P＜0.01），但是2 組間差異無統計學意義（P＞0.05）。這些研究支持了雌激素能預防粘連復發的觀點，但不支持TCRA 術后應用大劑量雌激素治療。

由于目前開展的研究大部分是雌激素聯合其他輔助措施共同預防粘連復發，故很難剔除其他因素的干擾進行大樣本的薈萃分析，關于雌激素的用量始終無法達成共識，需要更多的RCT 來進一步探究其合理用量。

1.2 血管擴張劑臨床上利用枸櫞酸西地那非、硝酸甘油和阿司匹林等血管擴張劑增加子宮內膜血供，促進內膜生長[2,4]。目前應用較多的是阿司匹林。有研究發現，阿司匹林通過抑制轉化生長因子β1（transforming growth factor-beta1，TGF-β1）的Smad2/Smad3 途徑抑制子宮內膜纖維化[10]。研究發現，TCRA術后聯合應用阿司匹林和雌激素能夠更有效地促進血管生成，增加子宮血液供應，預防纖維化的形成，改善患者的子宮內膜修復程度和生殖預后[11]。然而，此類研究的樣本量相對較少，且由于所有這些治療并不是在藥物使用說明書包含范圍之內，因此臨床應用過程中應充分做好患者的知情同意[4]。

1.3 其他促子宮內膜生長的生物制劑粒細胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，GCSF）能夠促進Th2 細胞因子的分泌，募集樹突細胞和調節性T 細胞，促進血管生成，研究發現：宮腔內灌注G-CSF 在一定程度上增加了子宮內膜厚度[12]。自體富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）治療可以改善子宮內膜形態，降低纖維化程度和纖維化相關因子的表達。在IUA 大鼠動物模型中，PRP 促進內膜修復，預防粘連復發效果較好，但有研究結果顯示，PRP 并不能改善患者術后月經量和IUA 復發率[13-14]。上述的研究和治療為促進子宮內膜修復提供了新的思路和研究方向，但由于目前的研究樣本量較少，而且大部分是針對需要進行輔助生殖的不孕女性開展的研究，故對于IUA 患者的療效還需要更多的研究來求證。

1.4 干細胞干細胞具有自我更新和多向分化潛能的特性。近年干細胞治療對子宮內膜修復的研究備受關注。干細胞分泌的外泌體促進組織修復，是目前認為其治療IUA 的主要機制。間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）具有來源廣、易獲得、多向分化潛能和低免疫原性等特性，可分泌多種促細胞生長的因子促進內膜修復。通過靜脈或宮腔注射、生物支架傳送等多種途徑向宮腔內移植干細胞，促進子宮內膜修復是目前新的研究方向之一[15]。Cao等[16]通過膠原支架向宮腔內傳遞臍帶MSC 治療IUA復發的患者，取得了良好的療效，受試者的子宮內膜厚度、宮腔形態、粘連評分等均有所改善。但是目前臨床研究樣本量較少，大部分研究尚停留在實驗室階段或者動物實驗階段，期待干細胞療法能夠在不久的將來為IUA 患者特別是重度IUA 患者提供新的治療希望。

2 宮腔支架

TCRA 術后放置宮腔支架可以隔離術后宮腔內新形成的創面，避免粘連復發及因纖維瘢痕攣縮引起的宮腔容積縮小。

2.1 宮內節育器（intrauterine device，IUD）IUD能夠分隔TCRA 術后宮腔新鮮創面，減少再粘連形成。但由于多數IUD 表面積較小，不能起到很好的屏障或支架作用，IUD 也可引起宮腔內局部炎癥，減緩愈合過程，還易合并IUD 異位、嵌頓、子宮穿孔等并發癥，因此IUD 在預防粘連復發方面效果較差[2]。Tu等[17]設計了一種特殊的IUD，它包含兩個獨立的藥物釋放系統，一個是雌激素釋放系統，另一個是生長因子等促進子宮內膜再生的細胞因子釋放系統，位于框架中間的膜是子宮內膜干細胞的載體，這種裝置在起到支架作用的同時，有助于子宮內膜修復，但還需后續研究來測試其有效性。

2.2 宮腔球囊相較于IUD，TCRA 術后宮腔內置入球囊可以更有效地分離創面，避免相互貼附。當聯合羊膜制品、自交聯透明質酸凝膠（auto-crosslinked hyaluronic acid，ACP）等使用時，球囊可幫助其更好地貼附內膜，避免脫落、外漏。球囊的導管通過宮頸管，可以避免術后宮頸管粘連。同時，球囊還可以引流宮腔內出血、炎性滲出液等，能夠更有效地降低粘連復發率。在預防IUA 方面，與ACP 相比，宮內放置球囊或IUD 效果更佳[18]。

球囊支架的種類較多，如Foley 球囊、Cook 球囊和宮形球囊等。Foley 球囊價格低廉、易獲得且能夠有效預防粘連復發，但是受其本身形狀所限，使得患者宮角處創面難以覆蓋，故對宮角處瘢痕粘連患者的效果欠佳。Cook 球囊呈三角形，與宮腔解剖結構類似，能夠更好貼合宮腔，但是價格較高，且放置、取出較不便。Zhu 等[19]設計了一款新型球囊（intrauterine suitable balloon，ISB），呈三角形，各個角處微微凸起，能夠更好地貼合宮腔，特別是宮角處。ISB 有排水通道和注入通道，可以從子宮腔中充分引流滲出液并將抗粘連藥物注入宮腔，促進子宮內膜修復再生。同時，在宮頸位置有一個小球囊，注水后可以防止藥物流出宮腔，避免宮頸管粘連。相較于Foley 球囊，ISB能夠更有效地預防重度IUA 術后粘連再形成，并降低宮腔粘連的AFS 評分，但對于中度IUA 的治療優勢并不明顯[19]。

目前臨床上應用較多的是TCRA 術后宮腔內即刻放置球囊，根據術后宮腔容積調整注水量或注氣量，一般為3～5 mL[2]。若注水或注氣量過多，球囊在宮腔內過度膨脹，壓力過高，易引起周邊子宮內膜缺血壞死，不利于創面修復；注水或注氣量過少，球囊易脫落，降低療效。關于球囊放置時間，由于球囊導管放置在陰道內，為減少感染的風險一般主張放置3～7 d。有研究發現，TCRA 術后宮腔內球囊放置28 d 無明顯感染發生，且粘連復發率顯著低于放置14 d 或7 d（P＜0.01）[20-21]。

除上述使用方法，研究人員還開發了球囊應用的新思路。Kriseman 等[22]通過球囊擴張成功分離宮腔下段、宮頸處的粘連，避免了TCRA 等手術操作。另在一項前瞻性臨床隨機對照研究中，分別于術后2 周和6 周對球囊組患者進行間斷宮腔球囊擴張治療，可顯著減少術后IUA 的發生，并有效改善月經量[23]。

2.3 其他宮腔內支架有研究發現使用有機硅片能夠有效防止粘連復發[24]。Malecot 四翼宮腔球囊支架（Silicone Malecot Catheter，Cook Medical LLC，Bloomington，USA）頂端是由“四翼”組成的橢球體，體積為3.5～5 mL，操作簡單，拔除支架無需麻醉。Chiu 等[25]對17 例行宮腔鏡下子宮肌瘤摘除術的患者術后宮腔內放置支架7 d，術后4～8 周進行的宮腔鏡二次探查發現所有受試者均無明顯粘連。

還有一些研究方向局限于構想或者動物模型。Huang 等[26]設計了一種新型宮腔形狀的子宮支架，以醫用硅橡膠為原料，有不同的尺寸規格，同時該支架為宮頸管提供了足夠的有效物理屏障。支架上的通道可有助于子宮腔積液或血液的排出。但是這種新型支架取出比較麻煩，需要用剛性雙動鉗在宮腔鏡直視下取出。該團隊進行的小樣本的動物實驗在一定程度上驗證了這種新型子宮支架在預防粘連復發方面的安全性和有效性[26]。此外，還有一種基于微流控液滴模板的載藥多孔支架，Cai 等[27]在大鼠IUA 模型中進行了實驗，結果表明這種支架具有促進新生血管形成、使受損組織細胞化和修復子宮內膜的能力，這為載藥多孔支架改善術后IUA 復發提供了新的依據。這些新發現、新設計在某種意義上為IUA 的診療提供了新的思路。

3 透明質酸（hyaluronic acid，HA）及其衍生物

HA 有助于提高細胞的黏附性、存活率和組織再生能力，同時可以減輕炎癥反應，抑制纖維細胞聚集，抑制纖維化進程，降低粘連的發生率[28]。HA 具有流動性，宮腔內注射后可以充滿整個子宮腔，充分隔離創面，但由于其在人體內天然半衰期較短，易流出宮腔，影響其效果，因此，研究人員將HA 進行高分子自交聯后形成了ACP，ACP 在具備HA 生物特性的同時，呈凝膠質地，流動性降低，在宮腔內停留時間延長，可以更好地預防粘連復發[4]，特別是對于粘連程度較輕的患者，但對于中、重度粘連患者，并不能完全避免粘連的形成[29-30]。Fei 等[31]通過薈萃分析發現，HA 的使用可能不能有效地降低粘連復發率、改善術后妊娠率，然而該薈萃分析涵蓋的研究較少，樣本量亦較少。AAGL 指南中指出，使用ACP 治療后妊娠成功率是否提高，還有待觀察[4]。因此HA 在預防IUA 復發和提高妊娠率方面的療效應通過開展大樣本RCT 來驗證。

4 羊膜制品

羊膜制品具有低免疫原性，移植后很少發生免疫反應，近年應用于術后IUA 的預防。預防粘連復發的機制主要是：①羊膜制品可以作為生物學框架，使正常的子宮內膜細胞從健康內膜組織處通過羊膜制品遷移到術后新鮮創面處，促進創面處內膜再生修復，避免新鮮創面瘢痕化；②羊膜制品中的上皮細胞和MSC 具有干細胞特性，可作為子宮內膜再生的細胞來源[32]；③羊膜制品具備先天免疫能力，羊膜上皮細胞分泌的外泌體具備抗炎和抗纖維化能力，能有效降低TGF-β，減輕炎癥反應，促進創面愈合，減少粘連復發[33-34]；④羊膜制品還具有物理屏障作用，可以有效分隔TCRA 術后的新鮮創面。

有研究發現，新鮮羊膜制品能夠有效預防粘連復發，并且對于重度IUA（AFS 評分9～12 分）患者，術后宮腔內放置新鮮羊膜制品能夠顯著降低術后粘連評分[35]。Li 等[36]研究表明，與宮腔內注射殼聚糖相比，羊膜制品在預防粘連復發方面更有效。但在提高術后妊娠率方面，羊膜制品可能效果并不顯著[37-38]。同時，羊膜制品存在交叉感染、傳播疾病等風險，加上羊膜制品獲取受限等因素，使得其在臨床中應用受限。

除了羊膜制品，還有研究也在探討其他組織膜是否具有預防粘連復發的功效。腸黏膜下層是一種源自小腸的天然生物材料，IUA 模型大鼠接受治療后可接受更多的胚胎植入。然而，目前基于腸黏膜下層預防IUA 復發的臨床證據仍十分匱乏[5]。

5 早期宮腔鏡二次探查

AAGL 有關IUA 的指南建議，TCRA 術后應定期進行宮腔的重新評估，通常在術后2～3 個月經周期后甚至幾周后[4]。TCRA 術后早期進行宮腔鏡二次探查能夠簡單有效地去除、破壞宮腔內新形成的疏松膜樣粘連帶，降低患者二次手術率，改善患者術后的妊娠率和活產率[8,39]。

6 抗生素

由于TCRA 術后子宮內膜新鮮創面的存在，加上術后宮腔內放置IUD、球囊等異物特別是宮腔球囊，其導管常置于陰道內，與外界相通，易引起上行感染。為避免感染，許多醫生選擇經驗性地在術前、術中或術后使用抗生素治療。但是并沒有數據支持抗生素治療的常規使用。有研究發現，慢性子宮內膜炎可能影響子宮內膜纖維化，對子宮內膜的修復起到反向的作用[40]。因此，對于合并慢性子宮內膜炎患者，及時給予抗生素治療十分必要。

7 結語

中、重度IUA 患者宮腔手術治療后復發率高，嚴重影響患者的生殖預后。預防術后IUA 的復發應在促進子宮內膜修復治療的同時，采用各種辦法減少纖維細胞的聚集，同時給予宮腔內支架、及早進行宮腔鏡二次探查等聯合治療，以最大限度地減少復發的概率，獲得更好的臨床效果。新的治療方法，如干細胞療法、G-CSF 和PRP 等，還需要開展更深入的研究來探索其有效性及合理的使用方法。