未分化結締組織病與反復妊娠丟失的研究進展

張鈺，徐玲

2017 年歐洲人類生殖與胚胎學會（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）定義反復妊娠丟失（recurrent pregnancy loss，RPL）是連續發生2 次或2 次以上的妊娠丟失，含生化妊娠，但不包括已知的異位妊娠和葡萄胎[1]。RPL的病因極其復雜，涉及遺傳、解剖、內分泌、免疫、凝血及感染等多方面，且仍有30%～40%的RPL 病因不明，給女性及其家庭帶來巨大的身心痛苦，因此積極尋找RPL 的病因并給予精準的干預尤為重要。

隨著RPL 免疫學病因的研究進展，發現未分化結締組織病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）與RPL 間具有復雜的聯系[2]。UCTD是具有一項以上結締組織病（connective tissue disease，CTD）的癥狀或體征，以及一種以上自身抗體陽性，但又不符合任何其他CTD 診斷標準的自身免疫病[3]。UCTD 可能是CTD 的早期階段，約30%的UCTD 最終會進展為某種確定的CTD，妊娠是UCTD進展為CTD 的重要誘因。為研究UCTD 與RPL 間的內在關系，理解RPL 與UCTD 關聯的免疫學機制，探討UCTD 患者備孕期、妊娠期和產后的全程管理，現對近年此方面的文獻作一綜述，以加強婦產科和風濕免疫科醫生對RPL 與UCTD 關系的認知，便于兩科醫生開展多學科合作，規范化診治和管理RPL合并UCTD 的患者，以保障母胎安全。

1 UCTD 增加RPL 的發生風險

隨著循證醫學證據的逐漸累積，UCTD 患者罹患RPL 的風險增加的結論得到廣泛認可。1996 年Stephenson 等[4]首次報道了一項對197 例UCTD 患者進行的前瞻性隊列研究，發現UCTD 患者是發生RPL 的高風險人群。2012 年Spinillo 等[5]報道了一項長達5 年的隊列研究，納入2 458 例早孕婦女，以評價妊娠合并UCTD 的發生率以及UCTD 對妊娠結局的影響。研究結果表明早孕合并UCTD 的發生率高達2.5%（62/2 458），顯著高于早孕合并CTD 的發生率（0.98%，24/2 458）。CTD 孕婦妊娠不良事件的發生風險顯著高于健康孕婦（OR=4.57，95%CI：1.57～13.57，P=0.004），其中妊娠丟失3 例（12.5%），妊娠期糖尿病2 例（8.33%），胎兒生長受限3 例（12.5%），早產3 例（12.5%），小于胎齡兒4 例（16.67%），新生兒低出生體質量1 例（4.17%）。UCTD 組不良妊娠事件的發生率同樣高于健康孕婦（OR=2.81，95%CI：1.29～6.18，P=0.008），包括妊娠丟失2 例（3.23%），子癇前期7 例（11.29%），妊娠期糖尿病2 例（3.23%），胎兒生長受限5 例（8.06%），早產2 例（3.23%）。從母胎不良妊娠結局的總體發生率來看，妊娠合并UCTD 對母胎的影響雖不如CTD 嚴重，但育齡期女性UCTD 的發生率卻顯著高于CTD，且發生妊娠丟失和母胎不良事件的風險又顯著高于健康孕婦，故UCTD 與RPL 以及母胎不良結局的關系必須要引起婦產科和風濕免疫科醫生的重視和關注。2020 年Radin 等[6]開展了一項早孕合并UCTD 的多中心隊列研究，在133 例UCTD 患者的244 次妊娠中，UCTD對母體和胎兒的影響明確。胎兒不良妊娠結局包括12 周前的胚胎停育45 例（20.1%），20 周后的宮內死胎2 例（0.9%），胎兒生長受限6 例（2.7%）。母體不良結局包括子癇前期5 例（2.2%），妊娠期高血壓11 例（4.9%）和妊娠期糖尿病12 例（5.4%）。該研究認為UCTD 患者罹患RPL 風險增加的原因在于一方面妊娠本身增加了UCTD 疾病復發和進展的風險；另一方面UCTD 相關的自身抗體可導致母胎免疫耐受異常和胎盤微血栓形成。

2 RPL 與UCTD 相關的免疫學病因

臨床常見的CTD 包括系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥綜合征（Sjogren′s syndrome，SS）、抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）和類風濕性關節炎（rarthritis，RA）等。關于CTD 對母胎不良妊娠結局的影響已廣泛引起婦產科和風濕免疫科醫生的共同關注，國內外近年也已經出臺了多個指南或共識[7]，但有關UCTD 與妊娠關系的臨床研究和綜述仍較少。

目前的研究證據支持，妊娠本身可以導致25%～30%的UCTD 復發，5%～10%的UCTD 可進展為確定的CTD[8]。Castellino 等[9]追蹤了50 例妊娠前診斷為UCTD 的患者，從妊娠試驗陽性隨訪至產后6 個月，結果發現UCTD 患者合并妊娠時，32%（16/50）的患者病情復發，10%（5/50）在產后進展為CTD，而同期未妊娠的UCTD 患者僅11%（6/53）病情復發，2%（1/53）進展為CTD。Zucchi 等[10]隨訪81 例UCTD 患者的100 次妊娠，有11%自然流產，13%病情復發，3%進展為SLE 伴腎臟損害；該研究認為UCTD 的復發和進展與自身抗體是否陽性以及妊娠前免疫狀態是否穩定密切相關。大量研究證實，UCTD 常見的自身抗體與RPL 的發生密切相關，包括抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗可提取性核抗原（extractable nuclear antigen，ENA）抗體、抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA），其 中APA 和 抗ENA 抗體與RPL 的關系更為密切。

2.1 ANA 與RPLANA 是一組對細胞核內的DNA、RNA、蛋白或這些物質的分子復合物產生的自身抗體。2020 年1 篇薈萃分析納入21 項研究5 068例樣本（2 683 例RPL 患者和2 355 例健康孕婦），RPL 患者ANA 陽性率為22.0%（591/2 683），健康孕婦ANA 陽性率為8.3%（196/2 355），RPL 患者ANA陽性率顯著高于健康孕婦（OR=2.97，95%CI：1.91～4.64，P＜0.000 01），且ANA 陽性與RPL 的發生密切相關（OR=3.27，95%CI：2.01～5.31，P＜0.000 01）[11]。另有研究表明ANA 從3 個方面機制誘發妊娠丟失。ANA 可引起炎癥小體NOD 樣受體蛋白3 活化，促進白細胞介素1β 介導的炎癥反應發生，從而使子宮內膜容受性降低，影響胚胎著床[12]；ANA 介導炎癥反應產生的細胞因子（如腫瘤壞死因子α、干擾素α）可激活母胎界面自然殺傷細胞，從而破壞了母胎免疫耐受機制，導致胚胎丟失[13]；ANA 可干擾母體凝血系統，引發胎盤局部血管微血栓形成，胎兒因缺血缺氧而死亡[14]。

2.2 抗ENA 抗體與RPL抗ENA 抗體譜包括抗Sm 抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗核糖體P 蛋白抗體、抗SSA/Ro 抗體、抗SSB/La 抗體、抗Scl-70 抗體、抗Jo-1 抗體和抗著絲點抗體等。李東明等[15]利用免疫印跡法檢測1 734 例自然流產史女性的血清抗ENA 抗體譜，以正常生育史女性203例為對照，結果顯示自然流產組和對照組抗ENA 抗體陽性率分別為17.99%和4.43%，該研究認為抗ENA抗體與自然流產的發生密切相關，抗ENA 抗體譜的篩查可為RPL 的免疫學病因診斷提供依據。有研究發現抗ENA 抗體譜中的抗SSA/Ro 抗體和（或）抗SSB/La 抗體在妊娠第16～30 周可透過胎盤屏障進入胎兒體內，與富含SSA/Ro 和SSB/La 抗原的胎兒心臟組織結合，造成胎兒先天性心臟傳導阻滯（congenital heart block，CHB）[16]。Ambrosi 等[17]報道未經治療的CHB 胎兒或新生兒的死亡率可高達14%～34%，即使存活也需要手術植入心臟起搏器。

2.3 APA 與RPL經典的APA 包括3 項：狼瘡抗凝物（Lupus antibody，LA）、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）IgG 和IgM、抗β2 糖蛋白1 抗體（antiβ2 glycoprotein antibody，抗β2-GP1）IgG 和IgM。有臨床意義的APA 是指至少間隔12 周2 次APA 陽性。23.8%～52.3%的APS 會發生妊娠丟失，RPL 是育齡期APS 患者最常見的臨床表現[18]。RPL 的發生與APA 所致的血栓形成密切相關，APA 可通過與內皮細胞、血小板、絨毛外滋養細胞表面的磷脂結合，磷脂依賴的內皮細胞凝血過程被激活，血小板黏附聚集能力增強，滋養細胞侵入受阻，最終導致胎盤局部微血栓形成，胎兒發育受到影響[19]。另外，APS 患者補體系統的過度激活同樣被認為是RPL 發生的重要機制。Girardi 等[20]通過對RPL 和胎兒生長受限的小鼠研究發現，活化后的補體片段C5a 可促進血漿可溶性血管內皮生長因子受體1（sVEGFR-1）的釋放，從而導致母鼠的自然流產和鼠胎生長受限。

3 RPL 病史人群中UCTD 的篩查和診斷

鑒于RPL 人群合并UCTD 的風險顯著增加，婦產科醫生在對有RPL 病史的患者進行病因學篩查時應考慮到其患UCTD 的可能性，同時進行UCTD相關的病因學篩查。篩查方法主要包括UCTD 相關的癥狀體征篩查和UCTD 常見自身抗體的血清學篩查[21]。UCTD 常見的癥狀體征包括關節腫痛、雷諾現象和皮膚黏膜損害，其中口干、眼干、面部紅斑、光過敏和反復發作的口腔潰瘍是疾病進展初期比較有代表性的癥狀和體征。自身抗體的檢測對診斷UCTD有關鍵意義。通常認為，UCTD 患者自身抗體陽性的檢出可早于臨床癥狀體征的出現，因此對于RPL 患者而言，即使沒有明顯的UCTD 癥狀和體征，也一定要篩查ANA、抗ENA 抗體和APA。

對于在RPL 的病因篩查中自身抗體陽性而缺乏典型CTD 癥狀的患者究竟應診斷為免疫相關性RPL 還是診斷為UCTD，臨床上仍存在爭議。呂良敬等[22]認為可以診斷為UCTD 或自身免疫型RPL，強調要重視RPL 患者UCTD 的診斷，認為只有這樣方能引起產科和風濕免疫科醫生的重視，以便通過多學科合作對此類患者進行全程的產科和免疫學指標的監測。本文筆者建議婦產科醫生將RPL 病因篩查中確診的UCTD 患者在備孕期轉診至風濕免疫科，由風濕免疫科醫生明確診斷并給予規范化的免疫干預治療，讓UCTD 患者在免疫狀態穩定后再妊娠，以減少RPL 的復發。

4 UCTD 患者備孕期的免疫干預

UCTD 患者在強調早期診斷的同時要實施早期干預。風濕免疫科醫生需要重視UCTD 增加RPL 和母胎不良妊娠結局的風險，在UCTD 患者備孕前和妊娠期間給予積極的免疫學干預。Spinillo 等[23]選取41 例妊娠11～14 周新診斷的UCTD 孕婦，同時選擇82 例健康孕婦為對照組，結果顯示UCTD 孕婦更易發生RPL，發生率約為9.5%；而對照組的發生率僅為1.2%（P=0.000 4）。UCTD 孕婦中，既往發生≥1 次自然流產的孕婦比例高于對照組（39.0%vs.9.8%，OR=5.92，95%CI：2.1～17.8）。校正既往妊娠丟失的影響后，新診斷UCTD 孕婦生育小于胎齡兒的風險仍高于對照組（30.0%vs.13.8%，95%CI：1.03～7.06），合并妊娠不良事件的風險也高于對照組（39.0% vs.13.4%，95%CI：1.59～9.49），包括早產、低出生體質量兒、子癇前期和妊娠晚期胎兒丟失。提示妊娠前已確診的穩定UCTD 孕婦發生妊娠不良事件的風險僅輕度增加，而在妊娠期新診斷的UCTD 孕婦發生妊娠不良事件的風險明顯增加。上述隊列研究后續又擴大樣本量，納入了131 例妊娠后診斷UCTD 的孕婦，其中發生胎兒生長受限或子癇前期的風險較對照組升高4 倍[24]。

大多數UCTD 患者在備孕期可通過羥氯喹聯合應用小劑量的糖皮質激素控制癥狀，很少需要使用免疫抑制劑。已有研究表明，每日5～10 mg 的甲潑尼龍和0.2～0.4 g/d 的羥氯喹可提高受精卵著床率，延緩UCTD 進展為CTD，同時改善妊娠結局[25]。另有研究也證實，羥氯喹在抗SSA/Ro 和（或）抗SSB/La 抗體陽性患者中可減少CHB 的發生率[26]；在APA 陽性患者中可提高活產率，降低妊娠并發癥的發生率[27]。但因羥氯喹起效緩慢，需用藥2～3 個月才見效，因此建議UCTD 患者于計劃妊娠前3～6 個月服用羥氯喹0.2～0.4 g/d，待病情穩定后再妊娠，并在妊娠期持續使用，應用至產后3 個月[28]。2018 年《低分子肝素防治自然流產專家共識》指出對于合并UCTD 的RPL患者妊娠期應密切關注凝血指標的變化，一旦出現易栓傾向，應及時給予低分子肝素進行干預，同時根據凝血指標適時調整劑量[29]。對APA 陽性尚未達到APS 診斷標準且既往單用阿司匹林發生妊娠不良事件的UCTD 患者推薦聯合使用阿司匹林和預防劑量低分子肝素。妊娠期若疾病進展或發生免疫相關嚴重并發癥時，可以使用硫唑嘌呤、他克莫司或環孢素等妊娠期相對安全的免疫抑制劑，也可考慮加用靜脈免疫球蛋白和血漿置換等治療。

5 規范UCTD 患者妊娠的全程監測和管理

鑒于UCTD 的疾病特點及在妊娠期進展為CTD的風險，母胎并發癥（妊娠丟失、子癇前期、胎兒生長受限）的發生風險顯著增加。因此RPL 患者確定UCTD 診斷后，在備孕期、妊娠期和產后一段時間內應由婦產科和風濕免疫科醫生共同監測管理，以保障母胎安全。

2017 年歐洲風濕病防治聯合會（European League Against Rheumatism，EULAR）推出了《患有SLE 伴或不伴APS 女性患者在計劃生育以及女性健康等方面管理的推薦》，可以作為UCTD 患者妊娠期監測和管理的參考[30]。該指南建議關于母體安全性的監測，風濕科醫生應每4～8 周隨訪1 次，通過詢問癥狀和檢測自身抗體以監測UCTD 有無進展；產科醫生應每月隨訪1 次，包括常規產科檢查和妊娠期并發癥的嚴密監測。有關胎兒安全性的監測，推薦多普勒超聲分別在妊娠早期（11～14 周）、妊娠中期（22～24 周）和妊娠晚期每月監測1 次，監測的內容包括臍動脈、子宮動脈、靜脈導管和大腦中動脈的血流參數。對于抗SSA/Ro 抗體和（或）抗SSB/La 抗體陽性的孕婦，應在妊娠16～26 周每周或每2 周進行1 次胎兒心臟彩色超聲檢查，妊娠27～34 周每2 周進行1 次胎兒心臟彩色超聲檢查。

6 結語

RPL 是UCTD 一個常見且重要的臨床表現，UCTD 是RPL 一個隱匿且嚴重的病因。UCTD 患者罹患RPL 的風險增加，RPL 人群合并UCTD 的風險同樣增加。考慮到UCTD 是RPL 人群重要的免疫學病因，且在妊娠期有進展為CTD 的可能，婦產科醫生診治RPL 患者時應進行積極系統的UCTD 篩查，以早期診斷UCTD。RPL 合并UCTD 的患者應由風濕免疫科和婦產科醫生開展合作，在妊娠前、妊娠期、分娩期及產后通過早期識別、嚴密監測和合理用藥來保障母胎的安全，尤其是UCTD 病情進展或發生免疫相關嚴重并發癥時，更需要開展多學科合作診療以保障母胎安全。目前國內外有關UCTD 與RPL關系的基礎和臨床研究仍較少，期待未來有更多循證醫學證據為臨床醫生的醫療實踐決策提供指導。