新型冠狀病毒肺炎與妊娠

朱冉冉，艾麗敏，張麗穎

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）自發生以來在全球多點暴發，疫情快速蔓延。自2019 年12 月初以來，COVID-19 在中國流行。目前國內疫情基本得到控制，國外依然比較嚴重[1]。2020 年1 月7 日，中國科學家確定疫情的病原體是一種以前不為人知的冠狀病毒，并將其命名為2019 年新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）[2]。2020 年2 月11 日，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）總干事譚德塞在瑞士日內瓦宣布，將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“COVID-19”[3]，國際病毒分類學委員會將引起新型冠狀病毒肺炎的病毒命名為新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）[4]。COVID-19 最常見的癥狀是發熱、咳嗽、乏力或肌肉痛、多痰和頭痛[5]。SARS-CoV-2 對妊娠的影響尚不清楚，目前尚無證據表明孕婦比普通人群更易受感染。病毒性肺炎是孕婦發病和死亡的重要原因[6]，母體肺炎與幾種產科不良結局有關，包括胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）、早產（preterm birth）、死胎（still birth or fetal birth）、胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）和新生兒死亡[2]。現就SARS-CoV-2、妊娠免疫、母體免疫應答在病毒感染中的作用以及孕婦的管理等研究進展進行綜述。

目前，全國各地的小學已經實現了外語課程的全面普及。在雙語同步學習的前提下，小學外語課程的教學方法也隨處可見。在這些研究中，多媒體技術在課堂教學中的應用是一個研究熱點。通過PPT、動畫、視頻等教具，通過互動教學、翻轉課堂、大規模開放在線課程等形式，極大地激發了課堂的活力和熱情，促進了學生積極參與課堂活動。但是在教學中，我們又發現，有些時候存在多媒體泛濫的現象，有的農村地區多媒體顯然刻意模仿了城市小學的課件，不適合農村小學生學習。有些老師在課堂上沒有板書，所以學生很難完全掌握教學重點和難點。因此，改進小學英語多媒體教學方法勢在必行。

1 SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 屬于套式病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科（Coronaviridae）冠狀病毒屬（Coronavirus）。冠狀病毒是有包膜的，基因組為線性單股正鏈的RNA病毒，是自然界廣泛存在的一大類病毒。包膜上存在棘突，整個病毒像日冕，不同的冠狀病毒的棘突有明顯的差異[7]。冠狀病毒引起的人類疾病主要是呼吸系統感染，包括嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）。該病毒對溫度很敏感，在33 ℃時生長良好，但35 ℃時其生長受到抑制。由于這個特性，冬季和早春是該病毒引起疾病的流行季節。人感染了SARS 病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）后的常見體征有發熱、咳嗽、氣促和呼吸困難等。在較嚴重病例中，感染可導致肺炎、SARS、腎衰竭，甚至死亡。

冠狀病毒根據病毒致病性和嗜性不同分為4類：α 病毒、β 病毒、γ 病毒和δ 病毒[8]。β 病毒具有很強的致病性，可以引起肺炎和非典型肺炎，也是引起SARS 和中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）暴發的主要原因。相反，α 病毒通常表現為輕度到中度的上呼吸道感染癥狀[9]。SARSCoV-2 是第7 種被鑒定出的可引起人類感染的冠狀病毒，為β 屬冠狀病毒，SARS-CoV-2 與中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的相似性為20%～60%，與SARS-CoV 的相似性為96%[10]。

[7][31][39] 徐康寧、陳豐龍、劉修巖：《中國經濟增長的真實性——基于全球夜間燈光數據的檢驗》，《經濟研究》2015年第9期，第17-29頁。

COVID-19 在人群中具有普遍易感性，然而COVID-19 對孕婦的影響以及在孕產婦發病率、死亡率和圍生兒結局方面的研究尚不明確[32]。目前發表的2 篇文獻[33-34]分析了妊娠晚期COVID-19 母親（孕31～40 周，共18 例）及其新生兒的臨床特征，孕婦平均年齡（30±2）歲有1～2 種常見的臨床癥狀，如發燒、咳嗽、喉嚨痛和腹瀉。這些母親的新生兒出生體質量在1 520～3 820 g，雙胞胎新生兒的體質量則更低。新生兒1 min Apgar 評分為7～10 分，5 min Apgar 評分為8～10 分。孕婦從出現臨床癥狀開始到分娩需要1～7 d，在孕37 周前入院的18 例孕婦中有10 例自發性早產，這可能表明患有COVID-19 的孕婦早產風險增加。然而這些婦女還表現出其他產科并發癥，如子癇前期、死產、胎膜早破、宮縮不規律等，需要對妊娠進行早期干預。這些并發癥是否與COVID-19 有因果關系，進而導致早產，還需進一步研究。

2 妊娠免疫

胎盤合體滋養層細胞表達ACE2 受體，該受體在妊娠早期高表達，與胎盤不成熟有關，ACE2 在妊娠早期表達使妊娠早期成為SARS-CoV-2 的易感期。絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2）也是病毒進入母體所必需的[29]，TMPRSS2 和ACE2 在妊娠早期的表達相關聯，使這一階段更容易受到SARS-CoV-2感染。

母胎界面的另一個顯著特征是NK 細胞的積累，在妊娠早期，NK 細胞占白細胞的70%[18]。這些細胞對細胞因子的產生，特別是IL-10 的產生起著重要的調節作用，并在血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和趨化因子的產生，控制滋養層細胞的侵襲以及胎盤植入部位有足夠的母血供應方面起著重要作用。在妊娠期間，激素變化可以調節免疫反應，導致DC 和單核細胞的數量減少，巨噬細胞、T 細胞和B 細胞的激活減少[19]。

Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）在人胎盤合體滋養細胞、中間型滋養細胞和絨毛外滋養細胞表達，這種表達隨著胎齡的變化而不同。病毒感染會擾亂母胎交界處良好的免疫調節，即使病毒沒有直接到達胎兒，也會對胎兒造成損傷[26]。例如，妊娠早期滋養層細胞表達TLR-3，介導快速抗病毒反應，并誘導細胞因子Ⅰ型和Ⅲ型IFN 的產生。TLR-7 在滋養層細胞中也有表達，可誘導抗病毒細胞因子的合成，起到阻止乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）宮內傳播的作用[27]。然而，這些炎癥反應可能與妊娠期間的并發癥有關，如子癇前期和（或）FGR。一般來說，細胞因子和IFN 是健康妊娠的重要介質，它們在調節細胞功能、增殖和基因表達方面發揮作用。然而，當調節失控時，它們有可能中斷胎兒和胎盤的發育途徑[28]。

從妊娠第13 周開始，母體外周血單核細胞也會發生表型和功能的變化，產生IL-1、IL-1β 的能力增強，分泌腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor-alpha，TNF-α）的能力降低。胎盤是一個從子宮壁發育而來的暫時性嵌合器官，可以表達不同的受體，并在妊娠期間動態傳遞微泡。胎盤可以分泌激素，運輸氧氣和營養物質，同時調節母體的免疫反應[16]。胎盤母體面由蛻膜細胞組成，存在多種免疫細胞，包括子宮自然殺傷（uterine natural killer，uNK）細胞、DC 和調節性T 細胞（Treg）。胎兒面由胎盤絨毛組成，胎盤絨毛含有胎兒血管，周圍環繞著成纖維細胞和胎盤絨毛巨噬細胞，即Hofbauer 細胞。T 細胞對正常的妊娠發育至關重要，在妊娠期間，外周血、乳汁和臍帶血中的T 細胞數量會增加。父親的人類白細胞抗原C（human leukocyte antitgen-C，HLA-C）是母體細胞誘導同種異體免疫反應的重要分子，有助于母胎耐受的形成[17]，T 細胞可能通過表達IL-10 和轉化生長因子β（transforming growth factor-beta，TGF-β）調節CD4+T 和CD8+T 細胞的活化。

在妊娠期間，胎兒會產生微二聚體，胎兒細胞（如有核紅細胞、滋養層細胞和白細胞）會穿過胎盤屏障，使母親暴露在胎兒同種異體抗原之下。這些細胞可以在分娩多年后留在母體血液和組織中。與產后相比，妊娠使血液中單核細胞、粒細胞、漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）、髓樣樹突狀細胞（myeloid dendritic cell，mDC）增加，在妊娠中期時達到峰值。同時，與產后相比，妊娠期間CD3+T、CD4+T 和CD8+T 細胞減少，B 細胞在妊娠晚期減少。自然殺傷（natural killer，NK）細胞、CD56 在妊娠中、晚期較妊娠早期和產后降低。Liu 等[15]發現雌激素可以使成熟樹突狀細胞（dendritic cell，DC）產生白細胞介素12（interleukin-12，IL-12）、γ 干擾素（interferon-gamma，IFN-γ）等促炎因子減少，母胎界面高雌激素水平有助于減少DC 分泌促炎癥因子IL而保護胚胎的發育。妊娠中后期母親單核細胞絕對數無明顯差異，但表現出一些表型變化，包括黏附分子[淋巴細胞功能相關抗原1（lymphocyte functionassociated antigen-1，LFA-1），即CD11a/CD18；巨噬細胞分化抗原1（macrophage antigen-1，Mac-1），即CR3、CD11b/CD18]和高親和力IgG Fc 段受體（FcγR-I）的表達增加。孕婦外周血中NK 細胞絕對數在妊娠早期增加。

3 母體免疫應答在病毒感染中的作用

目前對于冠狀病毒引起的胎盤變化知之甚少，Ng 等[23]報告了香港7 例感染SARS 孕婦的胎盤病理，在SARS 急性期分娩的3 個胎盤的絨毛周圍或絨毛下纖維蛋白增加，而在分娩時從晚期感染中恢復的2 例婦女有大片無血管絨毛，其中1 例還有大片絨毛梗死；無論是在SARS 急性期、還是從感染中恢復的孕婦分娩的胎兒循環中的核紅細胞均增加，所檢查的7 個胎盤均無任何急性或慢性炎癥過程。目前對于COVID-19 的研究仍處于早期階段，關于孕婦感染的研究則更少。一項研究對3 例妊娠晚期感染SARS-CoV-2 的孕婦進行急診剖宮產，胎盤顯示不同程度的纖維蛋白沉積，發生在絨毛內和絨毛周圍，3 個胎盤均有局部合胞結節增多，1 個胎盤有多發性絨毛梗死，1 個胎盤有脈管瘤，3 個胎盤標本均為SARS-CoV-2 核酸陰性[24]。另一項對16 例COVID-19 患者的胎盤研究后發現，母體血管灌注不良（maternal vascular malperfusion，MVM）的發生率增加，尤其是蛻膜動脈病變，包括動脈粥樣硬化、纖維素樣壞死和膜小動脈壁肥厚[25]。

妊娠產生的激素水平和免疫系統功能的變化可能會增加感染病毒的風險。與普通人群相比，孕婦具有更高的死亡率和更多的并發癥。在2009 年甲型流感病毒H1N1 亞型（H1N1）流感大流行期間，有研究證實女性比男性更容易患病，孕婦具有更多的并發癥，如SARS，與普通人群相比死亡率更高[20]。雖然流感病毒僅限于母體肺部，但炎性細胞因子可導致胎兒并發癥，主要是早產和流產[21]。病毒可以通過從下生殖道上行或通過血液傳播進入蛻膜和胎盤，引起胎盤一系列的病理變化，包括單純皰疹病毒上行感染引起的絨毛膜羊膜炎，可見單核細胞、漿細胞及淋巴細胞浸潤，與巨細胞病毒感染相關的絨毛增大和絨毛內含鐵血黃素沉積等[22]。

大部分無刷電機的直流電動機采用的傳感器為霍爾傳感器，該類型電機的結構簡單，性能穩定，成本較低，因此得到了廣泛的應用。但同時缺點也很明顯，霍爾傳感器的精度偏低，而且單個傳感器在使用安全上也有一定隱患，如果單個霍爾元器件壞掉整個電機就無法正常使用[1]。因此，為獲得較高的控制精度與精確的信息反饋，某些電機在尾部加上一個非接觸式磁旋轉編碼器。該編碼器可提供12位的分辨率，工作速度快，抗污染能力強，防護等級可達IP68。這樣既提高了控制精度，又防止在某個傳感器出問題時電機無法正常使用，大大提高了電機使用的可靠性。

蘇杭一帶的菊花暖鍋，火鍋湯汁為雞湯或肉湯，并輔以肉、魚、雞等薄生片與菊花一起涮著吃，清香爽神，風味獨特。

妊娠是一種獨特的免疫狀態，母體免疫系統在建立和維持對異基因胎兒耐受性的同時，還要保持抵御微生物的能力。母親的免疫狀態不是保持免疫抑制，而是主動適應不同妊娠階段胎兒生長發育的變化：從妊娠早期的促炎狀態（有利于胚胎植入和胎盤形成）到中期的抗炎狀態（有助于胎兒生長），最后在妊娠晚期達到第二促炎狀態（準備開始分娩）[14]。

最近的文獻表明，在重癥病例中，SARS-CoV-2感染與細胞因子風暴有關，其特征是血漿中IL-2、IL-7、IL-10、粒細胞集落刺激因子（granulocytecolony stimulating factor，G-CSF）、IFN-γ 誘導蛋白10（interferon-gamma inducible protein 10，IP10）、單核細胞趨化蛋白1（metaphase chromosome protein 1，MCP1）、巨噬細胞炎癥蛋白 1α（macrophage inflammatory protein-1 alpha，MIP1A）和TNF-α 濃度升高[30]，這可能是由于抗體依賴性增強（antibodydependent enhancement，ADE）引起的[31]。基于孕婦在妊娠早期和晚期處于促炎狀態，SARS-CoV-2 誘導的細胞分裂原可能在這些婦女中誘導更嚴重的炎癥狀態。

4 妊娠合并COVID-19 的臨床結局分析

SARS-CoV 和SARS-CoV-2 引起的肺泡損傷可能是由于其與血管緊張素轉換酶2（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）的反應引起的，ACE2 主要存在于Ⅱ型肺細胞中[11]。據分析，SARS-CoV-2 與ACE 2 的親和力是SARS-CoV 的2 倍。ACE2 與SARS-CoV 或SARS-CoV-2 結合可促進病毒進入細胞、病毒復制和細胞間傳播。ACE2 在不同種族中的表達不同，在男性中更集中。感染后，病毒穿過黏膜，主要是鼻咽和喉部，并到達肺黏膜。在肺部，病毒引起局部炎癥并超出體循環，到達其他表達ACE2 的器官，如心、肺和腸[12]。冠狀病毒通過呼吸道分泌物排出體外，經口液、噴嚏、接觸傳染，并通過空氣飛沫傳播，病毒在氣溶膠和各種表面都表現出很長的壽命和穩定性[13]。

感染SARS-CoV-2 的新生兒早期癥狀包括心率加快、呼吸急促、嘔吐、呻吟和全身彌漫性皮疹，隨后表現為血小板減少伴肝功能異常、消化道出血和難治性休克。有研究發現1 例感染SARS-CoV-2 的新生兒死于心率增快、頑固性休克、胃出血、多器官衰竭和彌散性血管內凝血，其母親在妊娠晚期出現了陰道出血的癥狀[33]。對所有感染SARS-CoV-2 的母親分娩的新生兒檢測SARS-CoV-2 均為陰性[33-34]，6例感染SARS-CoV-2 的母親的羊水、臍帶血和母乳，病毒檢查也為SARS-CoV-2 陰性[34]。在這2 項研究中，現有數據都不支持母嬰傳播。中國與WHO 聯合發布的COVID-19 調查報告的最新資料顯示，8%的孕婦感染SARS-CoV-2 為重癥病例。2020 年2 月16—24 日在中國調查的147 例孕婦（64 例確診孕婦，82 例疑似孕婦，1 例無癥狀孕婦）中1%為重癥病例。雖然目前尚不清楚感染SARS-CoV-2 孕婦的患病率、發病率和死亡率，但目前的研究表明，孕婦可能容易受到SARS-CoV-2 感染[33-34]。

5 孕婦的管理與治療

目前還沒有針對SARS-CoV-2 感染的特效藥。典型的治療過程包括氧療、抗生素、抗炎藥和抗病毒治療[35]。由于COVID-19 會增加圍生期并發癥的風險，Yang 等[36]建議在有密切母嬰監測的衛生保健機構進行管理，包括：一般管理，嚴格的生命體征和血氧飽和度監測、血細胞計數、凝血試驗以及肝腎功能評估；對癥治療，維持水電解質平衡，退熱藥；胎兒監護，孕26～28 周內進行心電監護，必要時用臍動脈多普勒超聲評估胎兒生長和羊水量；對于確診的病例，建議監測細菌繼發感染，只有在有證據表明有這種并發癥的情況下才使用抗生素治療；在嚴重或危重的疾病中，積極的治療是必要的，其中包括水化、氧療和胸部理療，治療需要一個負壓重癥監護病房（ICU）隔離房間和跨學科治療的支持；在感染性休克的情況下，應實施液體復蘇和正性肌力藥，氧療的目標是使用個性化的通氣方法將血氧飽和度保持在95%以上。

歐洲團隊還有一件新裝備，那就是一架名為“引力”（Gravity）的干涉儀，它能將來自VLT4個望遠鏡成員的光組合起來，這進一步幫助了根策爾博士團隊。“引力”干涉儀由馬克斯·普朗克研究所弗蘭克·艾森豪爾（Frank Eisenhauer）領銜的一支龐大團隊設計研發，它的出現使得這個由4個小望遠鏡組成的觀測陣列的精度可以和一架直徑130米的單鏡相媲美。艾森豪爾博士在一封電子郵件中說道，這架干涉儀的名字其實是一個很長的詞組的首字母縮寫。該詞組包含像“廣義”（general）、“相對論”（relativity）、“干涉”（interferometry）這樣的詞匯。

對感染SARS-CoV-2 的孕婦應根據疾病的嚴重程度和妊娠進展給予及時的個體化干預，尤其應對妊娠早、中期感染SARS-CoV-2 的孕婦給予更多關注。雖然沒有可靠的證據支持SARS-CoV-2 感染有從母親向嬰兒垂直傳播的可能性，但現有的研究表明，即使病毒不會到達胎兒，母親感染和炎癥仍可能會影響發育中的胎兒[37]。早發現和干預COVID-19 可減少妊娠丟失、FGR 和早產等潛在產科并發癥，有利于改善妊娠結局。COVID-19 的抗病毒治療，如洛吡那韋和利托那韋，應該權衡風險和收益來確定。當潛在的益處超過對胎兒的潛在風險時，就可以開始治療。即使在SARS-CoV-2 感染得到控制后，也應密切監測胎兒的宮內發育，因為缺乏早期妊娠數據，胎盤炎癥可能會持續很長一段時間。因為患有COVID-19的孕婦接受了抗病毒藥物治療和CT 檢查的輻射照射，所以在整個妊娠期和產后都要進行仔細的監測。

6 展望

由于SARS-CoV-2 是一種新病毒，不存在群體免疫，所有人群都容易感染。孕婦更容易感染呼吸道病原體，因此，她們可能比一般人群更容易感染SARS-CoV-2。此外，由于妊娠期特有的免疫反應和COVID-19 感染引起的細胞因子風暴的潛在風險，SARS-CoV-2 感染的孕婦可能會面臨更高的發病率甚至死亡率。雖然現有證據不支持宮內垂直傳播，但因COVID-19 而引起的母體感染和炎癥可能影響胎兒發育，甚至影響出生后生活。隨著COVID-19 的持續流行，應該加大對母嬰的保護力度。妊娠早、中期感染SARS-CoV-2 孕婦的情況有待進一步研究，并需繼續對妊娠結局和胎兒出生后發育情況進行隨訪。