康柏西普聯合曲安奈德治療糖尿病性黃斑水腫臨床療效及安全性分析

許星照， 張 逸，楊硯亭，劉光明，卞 揚，劉 瑤，李淑婷

常州市第一人民醫院 眼科，江蘇 常州 213000

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病常見的眼部并發癥，易造成視力下降。曲安奈德為糖皮質激素，可有效抗炎并降低血管通透性，緩解黃斑水腫，但部分患者仍療效不佳，且易引起高眼壓[1]。有研究認為，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)拮抗劑可抑制視網膜新生血管形成，減輕血管滲漏，促進黃斑水腫消退[2]。康柏西普為VEGF拮抗劑，已在DME的臨床治療中獲得應用。但目前，有關兩者聯合治療DME的相關研究仍較缺乏。本研究旨在探討康柏西普聯合曲安奈德治療DME的臨床療效及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取常州市第一人民醫院自2019年2月至2021年2月收治的94例DME患者為研究對象。納入標準：(1)符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[3]中的診斷標準，且黃斑區中心視網膜厚度(central retinal thickness，CRT)>300 μm；(2)年齡20～70歲；(3)單眼發病；(4)無抗VEGF藥物應用史。排除標準：(1)伴青光眼或眼壓>21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、嚴重玻璃體積血、后葡萄膜炎等其他視網膜血管疾病者；(2)有眼部手術史、眼外傷史者；(3)存在眼底檢查禁忌證者；(4)伴凝血功能異常、其他全身疾病者；(5)對治療藥物過敏者。按隨機數字表法將患者分為A組和B組，每組各47例。A組中，男性23例，女性24例；年齡41～66歲，平均年齡(55.96±6.30)歲；糖尿病病程4～13年，平均病程(7.71±1.90)年；DME分級：輕度16例，中度19例，重度12例。B組中，男性26例，女性21例；年齡43～68歲，平均年齡(57.14±5.86)歲；糖尿病病程4～12年，平均病程(7.20±1.81)年；DME分級：輕度18例，中度15例，重度14例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 于手術室顯微鏡下注射藥物，用0.5%丙美卡因滴眼液(天龍制藥，規格：10 ml)進行表層麻醉，消毒鋪巾，生理鹽水沖洗，用開瞼器撐開眼瞼。A組用注射器抽取0.1 ml曲安奈德(昆明積大制藥，規格：0.5 ml/20 mg)，于距角膜3.5～4.0 mm睫狀體平坦處穿刺，避開結膜血管向球心部位進針至玻璃體腔。B組在A組的基礎上，于玻璃體腔內注射康柏西普(成都康弘生物，規格：10 mg/ml)0.5 mg，每月1次、連續3次。

1.3 觀察指標及療效評價標準 治療前、治療后1個月通過國際標準視力表檢查最佳矯正視力；采用佳能RK-F1非接觸式眼壓計測眼壓，取3次的平均值。治療前、治療后1個月采用光學相干斷層掃描儀檢測CRT和平均黃斑容積(average macular volume，AMV)。采集3 ml空腹外周靜脈血，離心(3 000 r/min、15 min)后用酶聯免疫吸附試驗法測定血清VEGF、基質細胞衍生因子-1(stromal cellderived factor-1，SDF-1)。記錄兩組不良反應發生情況。療效評估參照《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年)》[4]：顯效，最佳矯正視力大幅提高，黃斑水腫消退或減輕；有效，最佳矯正視力不變或輕微改善，黃斑水腫減輕；無效，未達上述標準。

總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 B組總有效率為93.62%(44/47)，高于A組的78.72%(37/47)，兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者最佳矯正視力、眼壓比較 治療后1個月，兩組患者最佳矯正視力、眼壓均較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)。B組治療后1個月的最佳矯正視力高于A組，兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者最佳矯正視力、眼壓比較

2.3 兩組患者CRT、AMV比較 治療后1個月，兩組患者CRT、AMV均較治療前降低，且B組低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者CRT、AMV比較

2.4 兩組患者血清VEGF、SDF-1水平比較 治療后1個月，兩組患者血清VEGF、SDF-1均較治療前降低，且B組低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清VEGF、SDF-1水平比較

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較 A組發生一過性高眼壓2例(4.26%)，B組發生一過性高眼壓3例(6.38%)，兩組均未見視網膜脫離、眼內炎癥等。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

糖尿病患者長期處于高血糖狀態，損傷微血管，造成視網膜組織持續缺血缺氧，刺激VEGF過度表達，破壞血-視網膜屏障結構與功能，使血管內成分滲出并積聚，形成黃斑水腫[5]。黃斑水腫發生后液體積聚壓迫該部位神經元，造成神經變性、壞死，損害視力與視功能。DME若未及時接受有效治療，可能致盲[6]。曲安奈德是治療DME的常用藥物，其抗炎作用可抑制白三烯、前列腺素等產生，下調VEGF表達，穩定血視網膜屏障，降低毛細血管通透性，減少滲出，從而緩解黃斑水腫[7]。

本研究中，B組治療總有效率高于A組，且最佳矯正視力改善至更高水平，提示康柏西普聯合曲安奈德治療后的視力恢復效果更理想。VEGF具有促進內皮細胞增生、提高血管通透性等作用，較高水平的VEGF會加重視網膜下液體積聚與滲出[8]。康柏西普為抗VEGF藥物，可有效拮抗VEGF，降低血管通透性，減少滲出，從而提高總有效率，更有效地促進最佳矯正視力的恢復[9]。有研究表明，DME患者的視功能受到較大損害與CRT、AMV升高有關[10]。本研究中，B組治療后的CRT、AMV顯著降低，提示B組患者的視功能恢復更理想。康柏西普具有多靶點、親和力強、作用時間長等優點，可與VEGF結合，從而阻斷其與血管內皮細胞表面受體結合，控制內皮細胞增生及血管新生、血管滲漏，促進視功能改善[11]。

SDF-1具有良好的趨化活性，在眼部等多種組織中表達。SDF-1與趨化因子受體4結合后可誘導炎癥反應、視網膜新生血管形成[11]。Cho等[12]研究表明，SDF-1可通過蛋白激酶B/一氧化氮合酶途徑激活并促進內皮細胞募集到缺血組織，加重該部位損傷。另有研究發現，VEGF還可促進內皮細胞分泌SDF-1，協同促進血管增生[13-14]。康柏西普是重組融合蛋白，以VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子為主要靶點，進入機體后可通過阻斷VEGF家族受體信號通路調控內皮細胞增殖，從而抑制血管新生與滲漏[15-16]。國外有研究認為，康柏西普可抑制VEGF信號傳遞，下調VEGF表達，抑制VEGF對SDF-1合成的促進作用，使血清VEGF、SDF-1大幅降低[17]。本研究中，兩組患者治療后1個月的血清VEGF、SDF-1均較治療前降低，且B組下降幅度更大，原因可能與聯合康柏西普后強化了對VEGF的抑制作用有關。本研究存在一定的不足，納入樣本量較小，且僅觀察了患者治療后1個月的治療效果，康柏西普聯合曲安奈德的遠期療效及安全性仍有待驗證。此外，部分患者的黃斑水腫可能存在復發情況，為保持視力穩定，復發患者需重復注射康柏西普。

綜上所述，康柏西普聯合曲安奈德治療DME可有效降低CRT、AMV及血清VEGF、SDF-1水平，改善視力與視網膜狀況，緩解黃斑水腫。