葉酸與替普瑞酮聯合治療對幽門螺桿菌根除后慢性萎縮性胃竇炎癌前病變轉歸影響

劉 燕， 孫陳靜， 張月華， 高學德， 秦佃紅， 王淑梅

東營市人民醫院 藥學部，山東 東營 257000

慢性萎縮性胃竇炎(chronic atrophic antral gastritis，CAAG)為慢性萎縮性胃炎的常見類型，具有治療時間長、易復發等特點。CAAG的病變特點為胃竇固有腺體萎縮而胃體無明顯萎縮，壁細胞抗體和內因子抗體常陰性，血清胃泌素正常，炎癥浸潤至黏膜下層，常伴有腸腺化生和胃黏膜異型增生[1]。CAAG可進一步演化為胃黏膜腸上皮化生、胃黏膜異型增生、胃癌。阻斷或逆轉胃癌前病變發展是降低胃癌發病率的有效措施[2]。幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是具有尿素酶活性的革蘭陰性桿菌。Hp為慢性胃炎的病原菌，包括CAAG在內慢性胃炎的重要要致病因子，也可能為胃癌的協同因子，通過三聯或四聯療法根除Hp是臨床常用方法之一[3]。但三聯或四聯療法根除Hp后，CAAG仍需要保護胃黏膜和促進胃黏膜再生等治療，以阻斷癌前病變的進程。臨床常用四聯療法聯合被補充外源性葉酸(folic acid，FA)、維生素B12等促進DNA甲基化及蛋白質合成，修復胃黏膜[4]。替普瑞酮(geranylgeranylacetone，GGA)為一種萜烯類抗潰瘍藥物，可保護胃黏膜損傷而不影響胃酸分泌[5]。本研究旨在探討FA與GGA聯合治療對Hp根除后CAAG癌前病變(precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)轉歸的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取東營市人民醫院自2019年1月至2020年12月收治的174例接受Hp根治并獲Hp根除的CAAG患者為研究對象。納入標準：均經胃鏡及病理檢查診斷為CAAG合并PLGC；碳14呼氣試驗陽性，經四聯根除治療后再次檢查，碳14呼氣試驗陰性；年齡18～60歲。排除標準：合并嚴重肝、腎功能障礙者；合并消化性潰瘍、消化道出血者；近期服用非甾體抗炎藥物者；妊娠期或哺乳期女性；精神疾病患者。采用隨機數字表法將患者分為A組與B組，每組各87例。A組：男性51例，女性36例；平均年齡(41.54±8.07)歲；平均病史(7.34±3.07)年。B組：男性48例，女性39例；平均年齡(43.54±9.13)歲；平均病史(7.89±2.86)年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 A組患者給予胃蛋白酶片(太康海恩藥業有限公司，國藥準字H41023780，規格：120單位，批號：20180912)3片，3次/d；維生素B12(甲鈷胺，北京星昊醫藥股份有限公司，國藥準字H20060865，規格：0.5 g，批號：20181017)1片，3次/d；葉酸片(江西制藥有限責任公司，國藥準字H36020872，規格：0.4 mg，批號：20180823)1片，3次/d。B組在A組基礎上，給予GGA(施維舒，衛材中國藥業有限公司，國藥準字H20093656，規格：50 mg)50 mg，3次/d。兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標及療效評價標準 治療前后對患者進行胃鏡檢查，內鏡下于胃竇距幽門的大彎和小彎取組織，標本達到黏膜肌層，采用10%中性甲醛固定，石蠟包埋，HE染色，光鏡下根據《中國慢性胃炎共識意見》標準對胃黏膜炎癥、腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生等進行分級，評分為0～3分，表示無、輕度、中度、重度，得分越高說明越嚴重。取患者胃黏膜標本，常規脫蠟、水化，采用鏈霉菌抗生物素-過氧化物酶方法(S-P法)檢查胃黏膜腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、CDX2蛋白表達，采用半定量法判定結果。染色強度無、淡黃、棕黃、深褐分別計分0、1、2、3分，陽性細胞0%～5%、6%～25%、26%～50%、51%～75%和占比>75%分別計分0、1、2、3、4分，兩者相乘得到總積分，分值≤5分定義為低表達，分值>5分定義為高表達。記錄并比較兩組患者的不良反應發生率。觀察并比較兩組患者的臨床效果：痊愈，主要臨床癥狀、體征消失，胃黏膜慢性炎癥明顯好轉達輕度，病理學檢查證實腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生恢復正常或消失；顯效，癥狀體征消失，胃鏡復查黏膜慢性炎癥好轉，病理組織學證實腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生恢復正常或減少兩個級度；有效，癥狀體征好轉，胃鏡復查黏膜病變縮小≥1/2，病理學檢查顯示腺體萎縮、腸上皮化生和異型增生減輕1個級度；無效，未達以上標準。

顯效率=(痊愈+顯效)例數/總例數×100%

有效率=(痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床效果比較 B組患者顯效率與有效率均高于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床效果比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者治療前后胃鏡病理檢查結果比較 治療前，兩組患者胃黏膜炎癥、腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者胃黏膜炎癥、腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生評分均低于治療前，且B組上述指標均低于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后胃鏡病理檢查結果比較分)

2.3 兩組患者治療前后胃黏膜TNF-α、CDX2高表達陽性率比較 治療前，兩組患者胃黏膜TNF-α、CDX2陽性表達率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者TNF-α、CDX2陽性率均低于治療前，且B組TNF-α、CDX2蛋白表達陽性率均低于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后胃黏膜TNF-α、CDX2高表達陽性率比較/例(百分率/%)

2.4 兩組患者不良反應發生率比較 A組：惡心2例，腹瀉2例，便秘3例。B組：惡心1例，腹瀉2例，便秘1例，頭痛1例。A組、B組患者的不良反應發生率分別為8.05%(7/87)、5.75%(5/87)，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

胃癌為最為常見的惡性腫瘤之一，發病率與病死率居各種惡性腫瘤前列，因其病理機制尚未完全闡明，胃癌發病機制的一級預防較為困難。有研究顯示，胃癌很少直接從正常組織發生癌變，而是在臨床上出現腫瘤之前，往往經過相當長的演變階段，即PLGC，及早識別和控制病變，對開展胃癌的二級預防具有積極意義[6]。臨床流行病學調查顯示，Hp感染與PLGC密切相關，Hp流行與胃癌流行存在交叉，Hp感染者發生胃癌的風險性較非感染者高出6倍[7]。Hp感染可通過產生NH3中和胃酸，產生致癌亞硝酸鹽，誘導炎癥細胞浸潤胃黏膜，引起基因活化或表達異常等多種機制損傷胃黏膜，最終導致胃黏膜上皮細胞增殖和凋亡異常[8]。盡管Hp感染導致胃癌的確切機制尚未闡明，但有研究認為，Hp感染所致胃癌一般遵循從慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸化生及不典型增生到胃癌的演變過程[9]。一般認為，多數腸化生首先在胃竇部發生，然后擴展到胃體下部和賁門，即上行性腸化，提示CAAG向PLGC的演變是導致胃癌的重要因素[10]。

本質上，PLGC是一組病理組織學概念，針對基礎疾病的對癥和病因治療，均可能緩解臨床癥狀，根據Hp陽性CAAG合并腸上皮化生、異型增生者，應行Hp根除治療，臨床常用三聯或四聯方案進行根除[11]。CAAG胃黏膜萎縮，黏膜抵抗力降低，易受各種損害因素的損傷，所以對Hp陽性CAAG根除Hp后仍需要進行長時間胃黏膜保護療程。FA為水溶性B族維生素，缺乏FA時一碳單位傳遞受阻，細胞增殖和組織生長障礙，DNA和RNA甲基化降低，改變胞嘧啶甲基化和基因表達激活原癌基因[12]。維生素B12是消化道上皮形成的重要物質，可促進胃黏膜修復，保護胃黏膜，提高胃黏膜功能[13]。有研究報道，較高葉酸水平者胃癌風險較低葉酸水平者低33%[14]。補充葉酸可使葉酸-同型半胱氨酸-甲硫氨酸循環通暢，既可為DNA合成提供充足前途，又可避免同型半胱氨酸導致損傷DNA[15]。有研究表明，替普瑞酮可通過提高胃蛋白酶原水平減輕胃黏膜損傷和抑制炎癥[16]。與質子泵抑制劑相比較，替普瑞酮可顯著改善內皮素-1、前列腺素E2等胃功能指標，通過提高前列腺素E2水平，替普瑞酮可增加胃黏膜血流，修復受損的胃黏膜[17]。此外，替普瑞酮可通過促進前列腺素E2合成限速酶環氧化酶-1表達間接促進前列腺素E2水平[18]。替普瑞酮還可作用于熱休克蛋白70表達，抑制細胞凋亡和炎癥反應，維持胃黏膜屏障結構和保護功能[19]。本研究結果顯示，B組治療后胃鏡病理結果(胃黏膜炎癥、腺體萎縮、腸上皮化生、異型增生等)評分均低于A組，臨床顯效率和有效率均高于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。這提示，通過12周的葉酸聯合替普瑞酮治療可有效阻斷和逆轉Hp根除后CAAG伴PLGC，對預防胃癌發生具有臨床價值。在腸化生黏膜組織中，隨著腸化生嚴重程度增加，TNF-α蛋白表達增加，有學者建議將TNF-α蛋白作為腸化生程度的判定指標[20]。CDX2是腸化生的重要因子，CDX2低表達時，可抑制細胞分化進而抑制腸化生發展為不典型增生甚至胃癌[21]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者TNF-α、CDX2陽性率均低于治療前，且B組TNF-α、CDX2蛋白表達陽性率均低于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。這提示，替普瑞酮可有助于減輕CAAG的腸化生程度，有助于預防胃癌發生，與病理檢查結果一致。本研究結果還顯示，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。這提示，葉酸聯合替普瑞酮并未增加不良反應發生率，安全性良好。

綜上所述，FA聯合替普瑞酮治療Hp根除后CAAG可降低病理評分，提高療效，降低胃黏膜TNF-α、CDX2蛋白表達，安全性良好。