來氟米特聯合小劑量甲潑尼龍對類風濕關節炎患者Th17/Treg細胞比值影響

劉 童， 李興銳， 陸繼娣， 譚 悅， 王亞輝， 余家靜

安徽醫科大學附屬六安醫院 風濕免疫科，安徽 六安 237000

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是臨床中常見的一種與免疫功能紊亂相關的慢性自身免疫性疾病，常累及手、足等部位，使其出現疼痛、晨僵、關節活動受限等臨床表現，給患者日常生活及工作帶來嚴重的負面影響[1-2]。目前，臨床針對RA疾病的治療主要采用甲氨蝶呤及來氟米特等藥物。其中，來氟米特是臨床治療RA的一線藥物，屬于一種免疫抑制劑，可通過抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，抑制淋巴細胞的增殖，達到調節免疫的目的[3-4]。雖然，來氟米特治療RA的效果較好，但臨床中相關治療指南中多根據患者病情變化情況及主治醫師經驗進行適當減藥或停藥，尚無明確的標準，因此，治療中可能會出現因減藥或撤藥而導致病情加重或復發的現象[5]。隨著近年來臨床研究的不斷深入，有研究指出，RA的發生及發展過程與Th17、Treg細胞的平衡被打破密切相關，其中，白細胞介素17(interleukin 17，IL-17)是一種促炎因子，可增加機體炎癥反應，促進RA病情發展，而IL-17的產生需在Th17的輔助下，因此，Th17與RA有著密切的聯系[6]。Treg細胞因具有強大抑制作用而成為維持免疫耐受及免疫穩態的重要因子，可預防不利于免疫反應的事件發生[7]。甲潑尼龍是一種糖皮質激素類藥物，具有抗炎作用，但其在RA治療中尚存在爭議，易造成RA軟骨損傷及糖代謝異常等不良情況[8]。本研究旨在探討來氟米特聯合小劑量甲潑尼龍對RA患者Th17/Treg細胞比值的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年1月至2020年12月于安徽醫科大學附屬六安醫院風濕免疫科住院的83例RA患者為研究對象。納入標準：(1)均符合《2015年美國風濕病學會類風濕關節炎的治療指南》[9]中相關診斷標準；(2)入組前均未服用抗風濕類藥物；(3)無精神疾病，具有認知能力，依從性較佳。排除標準：(1)伴有其他免疫系統疾??；(2)合并高血壓、糖尿病、骨質疏松；(3)伴有嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙；(4)合并血液系統疾病、嚴重感染性疾病及消化性潰瘍疾??；(5)對本研究所用藥物藥敏試驗過敏。采用隨機數字表法將患者分為常規組(n=42)與觀察組(n=41)。常規組中，男性14例，女性28例；年齡40～74歲，平均年齡(58±9)歲；病程3個月至28年，平均病程(7.39±7.21)年。觀察組中，男性13例，女性28例；年齡41～73歲，平均年齡(55±9)歲；病程2個月至23年，平均病程(9.07±7.21)年。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會審核批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 兩組患者均給予常規的消炎止痛、改善關節功能及補鈣抗骨質疏松等綜合治療。常規組：在常規治療基礎上口服來氟米特(欣凱制藥有限公司，國藥準字：H20060034，規格：5 mg)初始劑量為10 mg(1次/d)，后續根據患者病情改善情況，將用藥劑量更改至10 mg或20 mg，并以此劑量進行維持治療4周。觀察組：在常規組基礎上給予小劑量甲潑尼龍治療，飯后口服小劑量甲潑尼龍(天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字：H20020224，規格：4 mg)4 mg/次(1次/d)，連續用藥治療4周。

1.3 療效評價 采用28個關節活動度評分(disease activity score in 28 joints，DSA28)[10]進行療效評價，該量表分別從紅細胞沉降率、C反應蛋白水平、壓痛腫脹計數及自身綜合評估4個項目進行評價，評分越高表明關節活動受限越嚴重。顯效：治療后DSA28評分較治療前降低>1.2分；有效：DSA28評分較治療前降低0.6～1.2分；無效：DSA28評分較治療前降低<0.6分，或DSA28評分>5.1分。

總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%

1.4 觀察指標 (1)血清學指標。抽取患者治療前及治療4周后清晨空腹靜脈血3 ml，離心處理后，取上清液，置于-80℃環境中保存待用，采用酶聯免疫吸附法檢測IL-17水平；另取空腹靜脈血2 ml，肝素抗凝處理，采用流式細胞儀檢測CD4+、Th17、Treg含量，并計算Th17/Treg值。(2)臨床癥狀。記錄兩組患者治療前及治療4周后關節疼痛程度、關節腫脹數(掌指關節、腕關節、雙腕關節等)、晨僵時間。采用疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)法評估患者治療前及治療4周后的關節疼痛情況，分值0～10分，評分越高表示疼痛程度越嚴重。(3)用藥安全性。治療期間對患者進行血、尿常規及肝腎功能檢查，并記錄是否發生惡心嘔吐、消化不良、頭暈等不良反應。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 常規組顯效18例、有效15例、無效9例，治療有效率為78.57%(33/42)。觀察組顯效25例、有效14例、無效2例，治療有效率為95.12%(39/41)。觀察組的治療有效率高于常規組，差異有統計學意義(χ2=4.943，P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后血清學指標比較 治療前，兩組IL-17、Th17、Treg、Th17/Treg比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-17、Th17、Th17/Tre均低于治療前，Treg高于治療前，且觀察組改善更顯著，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清學指標比較

2.3 兩組患者臨床癥狀改善情況比較 治療前，兩組VAS評分、關節腫脹數、晨僵時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組VAS評分、關節腫脹數、晨僵時間均低于治療前，且觀察組改善更顯著，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀改善情況比較

2.4 兩組患者用藥安全性比較 治療期間，兩組患者的血、尿常規及肝腎功能檢查均未出現異常。常規組出現惡心嘔吐1例、消化不良1例，不良反應發生率為4.76%(2/42)。觀察組出現惡心嘔吐1例、消化不良1例、頭暈1例，不良反應發生率為7.32%(3/41)。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.001，P>0.05)。

3 討論

目前，臨床中針對RA的具體發病機制尚無明確定論，認為慢性免疫炎癥是該病發生的關鍵，其中，細胞免疫功能紊亂在RA發生及發展過程中發揮重要作用，尤其以CD4+T淋巴細胞最為關鍵[11]。CD4+T細胞亞群種類較多[12]，以Treg在CD4+細胞亞群中最受關注，主要因Treg具有抗炎及阻止自身免疫性疾病發生的作用，當其在CD4+細胞亞群中數量減少時，易導致機體出現免疫功能紊亂，損傷細胞組織，且RA患者關節液中Treg細胞數量占比較為豐富，是臨床廣泛認可的一項指標[13-14]。Th17是一種T輔助細胞，參與機體免疫調節，且能夠促進促炎因子IL-17的釋放，而IL-17可促進軟骨細胞及滑膜成纖維細胞基質金屬蛋白酶的表達，增加軟骨質侵襲酶及膠原酶活性，進一步促進軟骨蛋白多糖及膠原的降解，破壞關節，加重病情[15-16]。因此，臨床中有效調節Th17及Treg細胞，使Th17/Treg細胞比值維持穩定尤為關鍵。

來氟米特是一種合成的異惡唑類化合物，屬于免疫調節抑制劑，主要通過抑制線粒體內二氫乳清酸脫氫酶活性，降低乳氫酸核苷水平，繼而降低尿苷酸水平，減少嘧啶合成，抑制活化的G1期淋巴細胞分裂，提高Treg細胞水平，發揮抗炎及免疫抑制的作用，且該藥半衰期較長，服用后可快速達到血藥濃度，實現快速治療疾病的目的[17-18]。甲潑尼龍是一種糖皮質激素類藥物，具有抗炎及抗過敏作用，應用于RA治療過程中與糖皮質激素受體結合，進入細胞核，活化蛋白及抑制Th17釋放，繼而減少促炎因子IL-17釋放，發揮抗炎作用，減少炎癥反應對骨關節的損傷[19-20]。此外，甲潑尼龍還可增加毛細血管通透性，緩解血管及組織水腫，改善關節疼痛癥狀。來氟米特與甲潑尼龍聯用，通過相互作用，提高機體抗炎及免疫抑制能力，維持Th17/Treg細胞比值穩態，減少自身慢性免疫炎癥對機體損傷，及時控制病情，改善預后。

本研究結果顯示，治療后觀察組治療總有效率高于常規組；IL-17、Th17、Th17/Treg低于常規組，Treg細胞水平高于常規組；臨床癥狀改善情況優于常規組。這提示，與來氟米特單一治療RA相比，聯合小劑量甲潑尼龍的治療效果更佳，利于維持Th17/Treg細胞比值穩態，改善自身免疫疾病臨床癥狀。本研究結果還顯示，兩組治療期間均未發生嚴重不良反應，且觀察組聯合治療的安全性更高。本研究尚存在局限性，如納入研究樣本量較少，治療過程中易受多種不可控因素影響，從而可能影響研究數據結果的可信度；此外，本研究僅采用小劑量甲潑尼龍進行聯合治療，尚未對不同劑量甲潑尼龍的治療效果進行分析，針對大劑量甲潑尼龍治療RA是否具有良好效果，尚需日后增加研究樣本量做進一步分析。

綜上所述，RA患者給予來氟米特聯合小劑量甲潑尼龍治療，可有效調節Th17/Treg細胞比值，降低炎性因子水平，改善關節腫脹數及疼痛程度，提高臨床治療效果，且聯合用藥未增加治療風險，安全性較高。