伊伐布雷定早期應用對控制慢性心力衰竭急性失代償患者靜息心率有效性及安全性研究

劉 榮， 于海波， 那 堃， 焉曉蕾， 徐白鴿， 高 陽， 許國卿， 梁延春

北部戰區總醫院 心血管內科，遼寧 沈陽 110016

急性心力衰竭是由多種病因引起的急性臨床綜合征[1]。急性心力衰竭預后較差，住院病死率約為3%，6個月的再住院率約為50%，5年病死率高達60%[2]。心力衰竭急性失代償期的靜息心率(resting heart rate，RHR)常表現為明顯代償性增快。有研究報道，RHR加快增加了心力衰竭患者的病死率及再住院率[3]，嚴格控制RHR可明顯改善心力衰竭患者心功能及生活質量，并進一步改善預后[4]。但在臨床實踐工作中，對心率達標的重視度不夠，達標率低，主要是因為心力衰竭患者的心率管理主要依賴β受體阻滯劑，而β受體阻滯劑在實際使用中可能由于患者本身心功能、心力衰竭癥狀、血壓及β受體阻滯劑的一些不良反應和禁忌證而受到限制。伊伐布雷提供了一種安全有效的心率管理手段，使得臨床中更能夠實現心率達標。本研旨在探討慢性心力衰竭急性失代償期患者早期加用伊伐布雷定進行治療后的RHR達標情況、心功能改善情況及安全性。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2019年1月至2020年12月北部戰區總醫院收治的144例慢性心力衰竭急性失代償期患者為研究對象。其中，缺血性心肌病65例，非缺血性心肌病79例。采用隨機數字表法將患者分為觀察組與常規組，每組各72例。納入標準：年齡>18歲；竇性心律且RHR≥75次/min；紐約心臟病學會(New York Heart Associat，NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%。排除標準：病態竇房結綜合征；二度及以上房室傳導阻滯；近6個月內有腦卒中或短暫性腦缺血發作；心源性休克；重度低血壓(血壓≤90/50 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；哮喘；甲狀腺功能亢進；貧血；嚴重腎功能不全；重度肝功能不全；QT間期明顯延長；孕婦及哺乳期女性；重癥感染；藥物過敏。本研究經醫院倫理委員會批準。患者均知情同意。

1.2 研究方法 根據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]，對所有患者進行標準藥物治療，起始治療均應用β受體阻滯劑控制RHR。RHR達標定義為RHR≤70 次/min。觀察組治療方案：入院后即給予伊伐布雷定5.0 mg，口服，每日2次，每日晨起測量患者血壓、RHR，如晨起RHR>70次/min，在逐漸增加β受體阻滯劑劑量基礎上，同時增加伊伐布雷定劑量至最大劑量7.5 mg，口服，每日2次；待晨起RHR≤70次/min后，繼續逐漸增加β受體阻滯劑至靶劑量，同時逐漸減量伊伐布雷定至最小劑量或停用。常規組治療方案：每日逐漸增加β受體阻滯劑劑量至靶劑量，如果達到最大耐受量或靶劑量后晨起RHR仍>70次/min，則開始加用伊伐布雷定藥物5.0 mg，口服，每日2次，依據RHR情況調整劑量。所有患者在血壓、心率監測下，調整藥物劑量，最終調整目標為：(1)單獨以β受體阻滯劑的最大耐受量或靶劑量維持RHR達標，必要時聯合最小劑量的伊伐布雷定；(2)RHR未達標時應用β受體阻滯劑最大耐受量或靶劑量并且加用伊伐布雷定7.5 mg，每日2次，維持最小的RHR。

1.3 相關定義 (1)RHR檢測方法及相關定義：晨起患者在安靜環境下平臥休息10 min后，連續描記Ⅱ導聯心電圖10個心動周期，測量RR間期，以平均RR間期計算RHR。(2)β受體阻滯劑的最大可耐受劑量定義[5]：使RHR 降至55～60次/min的應用劑量或進一步加量后會引起低血壓伴有低灌注癥狀的劑量。β受體阻滯劑的靶劑量定義為[5]：比索洛爾片10.0 mg/d，口服；酒石酸美托洛爾片150.0～200.0 mg/d，口服；琥珀酸美托洛爾緩釋片190.0 mg/d，口服。

1.4 觀察指標 結局指標包括患者的RHR達標(RHR≤70次/min)情況、心功能改善情況及安全性。記錄兩組RHR達標比例；自住院至RHR達標的治療天數，即RHR達標時間。RHR達標或RHR雖未達標但已應用最大耐受量的β受體阻滯劑和最大劑量伊伐布雷定劑量時，再次評估患者的N末端B型腦鈉肽(N-terminal-pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、LVEF、NYHA心功能改善情況。治療過程中監測藥物不良反應、不良事件、病死率等安全性指標。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的年齡、性別、病因，以及治療前的NYHA心功能分級、血壓、RHR、NT-proBNP、LVEF等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療后各項指標改善情況比較 隨著藥物治療時間的增加，各個時間點指標變量存在差異，且處理因素對于指標變量的作用會隨時間的變化而變化。兩組患者RHR下降幅度不同，觀察組的RHR下降幅度顯著高于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。觀察組RHR達標時間明顯短于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者的RHR達標比例、NT-proBNP、NYHA心功能分級情況及LVEF改善情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。常規組有5例患者需加用伊伐布雷定進行藥物治療，其中，2例患者應用最大劑量伊伐布雷定后RHR仍不達標。

圖1 兩組患者RHR變化對比

表2 兩組患者治療后各項指標改善情況比較

2.3 兩組患者不良反應及事件發生情況 兩組均無死亡患者，均未發生嚴重不良反應及事件，無心功能惡化，無因藥物加量后出現不能耐受而撤藥。伊伐布雷定加量期間，觀察組有1例患者出現光幻視，在停用伊伐布雷定后癥狀消失。

3 討論

急性心力衰竭時，患者的基礎心率升高，這可能是由于急性心力衰竭的代償機制，但過快的心率同時也會加重心力衰竭的發生。而心率增快作為心血管疾病的獨立危險因素，貫穿于整個心力衰竭的發生發展，并成為心力衰竭治療的重中之重[6]。故針對慢性心力衰竭急性失代償期患者的治療，應該致力于早期心率控制，減少相關不良心血管事件的發生，進而改善患者的生活質量及預后。

SHIFT研究顯示，早期應用伊伐布雷定使RHR降至70次/min以下，可顯著降低出院后3個月內21%的再住院風險，進一步證實了早期心率管理的獲益及其重要性[7-9]。出院RHR控制在70次/min及以下，可作為降低易損期事件風險的重要策略。上述研究結果提示，心率控制策略宜盡早實施，以有效降低心力衰竭患者易損期和長期事件風險。但SHIFT中國亞組分析顯示，僅13.4%的患者使用β受體阻滯劑治療劑量達到或超過指南推薦目標劑量的50.0%，僅1.1%的患者使用劑量達到目標劑量[10]。影響β受體阻滯劑應用的常見因素包括低血壓、疲乏、呼吸困難、頭暈、心功能失代償等，這也導致我國心力衰竭患者的心率控制情況不理想。

伊伐布雷定通過特異性和選擇性抑制心臟起搏電流，降低竇房結4期動作電位的自發除極速度，從而降低其自律性，并減慢心率，進而達到治療心力衰竭的目的[11]。同時，其降低心率的作用呈劑量依賴性，無負性肌力作用，對血壓無影響，因此，不會引起相關呼吸道收縮或痙攣，且無反跳現象，對心力衰竭患者安全有效[12]，在一定程度上彌補了傳統藥物治療的不足。2020年,《伊伐布雷定臨床應用中國專家共識》提出，對于心力衰竭易損期的患者，聯合加用伊伐布雷定，可解決不能過快上調β受體阻滯劑劑量的問題，進而可以使患者心率更快達到管理的目標，有助于其盡早進入代償和穩定狀態[13]。本研究結果顯示，觀察組聯合應用伊伐布雷定后，患者的RHR可快速達到心率管理的目標值(70次/min)，且在治療的第2、3天，觀察組的平均RHR明顯優于常規組，提醒臨床醫師應密切注意治療前3 d患者的血壓、心率變化，避免心率降幅太快患者出現不適癥狀。針對進入出院前準備階段的急性心力衰竭患者，《伊伐布雷定臨床應用中國專家共識》指出，開始應用血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑以及螺內酯，或對已使用的患者增加劑量，但心率快、不能過快加大β受體阻滯劑劑量問題同樣存在，聯用伊伐布雷定，不但有利于心率控制，而且可進一步改善心功能[13]。本研究結果顯示，常規組中有3例患者在β受體阻滯劑達到最大耐受量或靶劑量后，RHR仍未達標，在加用伊伐布雷定后RHR達標，從而有效控制了患者的RHR，進一步改善其心功能。

Habal等[14]研究報道，患者出院時，將心率控制在61～70次/min時，患者的死亡風險最小。在本研究中，觀察組在傳統藥物治療的基礎上盡早加用伊伐布雷定治療后，出院時RHR可控制在61～70次/min的達標率為95.8%，其在治療效果、達標率相當的前提下，較常規組明顯縮短了RHR達標時間，使患者盡早進入代償和穩定狀態，且未發生明顯藥物不良反應及事件。在應用β受體阻滯劑基礎上直接加用伊伐布雷定，不僅可以縮短患者的住院時間、改善生活質量，也可明顯減少經濟費用。故慢性心力衰竭急性失代償期患者如出現心率過快，經過目標劑量或最大耐受量的β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑治療后，盡早聯合應用伊伐布雷定，可彌補β受體阻滯劑的不足，使RHR盡快達標。隨著心率的穩定，繼續遞增β受體阻滯劑的同時并逐漸減少伊伐布雷定劑量，盡快將最佳RHR控制在70次/min以下，此治療方法是安全有效的。

綜上所述，慢性心力衰竭急性失代償期患者在入院期間早期聯合應用伊伐布雷定，可顯著縮短RHR達標的治療時間，且RHR降幅更明顯，安全性好。