糖尿病患者行經皮冠狀動脈介入治療術中應用碘克沙醇安全性研究

顧若曦， 隋洪剛， 周鐵楠， 張 磊， 關明子， 劉軒澤， 王亞松， 王效增, 王婷婷

北部戰區總醫院 1.心血管內科;2.醫學信息數據室，遼寧 沈陽 110016

近年來，糖尿病(diabetes mellitus，DM)的發病率逐年增加[1]，我國經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者中DM所占比例明顯增高[2]。有研究報道，與正常人群相比，DM患者PCI術后發生對比劑誘導的急性腎功能損傷(contrast-induced acute renal injury，CI-AKI)的風險增加40%[3]。另外，DM患者PCI術后發生主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)的風險也高于非DM患者[4]。本研究旨在探討DM與非DM的中國患者應用碘克沙醇行擇期PCI術后72 h及30 d臨床效果的差異。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究是一項開放的、前瞻性、多中心、非干預性上市后研究。選取自2013年10月30日至2015年10月7日來自中國30個中心的3 042例擇期行PCI的患者為研究對象。根據是否患DM將患者分為DM組(n=756)與非DM組(n=2 286)。納入標準：(1)年齡≥18周歲的患者；(2)患冠心病同時接受碘克沙醇320 mgI/ml進行PCI的患者。排除標準：(1)對碘克沙醇有禁忌證的患者(如明顯的甲狀腺毒癥、對含碘對比劑有嚴重超敏反應病史)；(2)遵照碘克沙醇說明書，不能停用二甲雙胍的患者；(3)存在晚期、嚴重的或危及生命的疾病、任何醫學和精神狀況的患者，或參加本研究會危害患者的管理，或其他原因經研究者判斷其不適合參加本研究的患者。本研究經醫院醫學倫理委員會審批。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 對接受碘克沙醇320 mgI/ml進行PCI的患者，在術前24 h進行篩選訪視。記錄人口統計學數據(年齡、性別、身高、體質量)、既往史(包括DM、高血壓、慢性腎病、充血性心力衰竭史)/手術史和既往用藥情況(入院前30 d)。記錄患者的心血管病史和手術的主要適應證情況。

1.2.2 PCI圍術期情況 手術期始，于冠狀動脈造影開始時進行碘克沙醇給藥，并持續至PCI術后(5±1)min。每個研究中心均遵照其常規手術方案進行PCI手術。手術入路均由術者依據手術難度及患者動脈情況等因素決定，常規使用Seldinger穿刺法穿刺動脈，成功后送入造影導管行冠狀動脈造影術，由2～3名具有經驗的心血管介入醫師分析造影結果并決定手術方案。記錄手術入路、靶血管病變位置、靶血管數量、病變類型、支架數量與類型、手術前后心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級。患者按照醫囑接受碘克沙醇320 mgI/ml治療。應用碘克沙醇的體積和流率由具體的手術方案確定。另外，記錄碘克沙醇給藥的日期、體積、注射方式及使用高壓注射時的流速。

1.2.3 研究終點及相關定義 主要終點：PCI術后72 h內MACCE(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、支架內血栓、靶病變血運重建及卒中)和CI-AKI的發生情況。次要終點：PCI術后 30 d內MACCE的發生情況。

1.3 隨訪 所有患者均于PCI術后30 d予以隨訪，記錄患者心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶病變血運重建、支架內血栓、卒中及CI-AKI等臨床事件的發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者的男性比例、體質量指數(body mass index，BMI)、心率、收縮壓、既往高血壓病史比例、血脂異常比例、慢性腎病比例、缺血性腦卒中比例比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組患者的年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者冠狀動脈造影及PCI情況比較 兩組患者的手術入路方式、靶血管支數、單支血管病變比例、術前狹窄程度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組術后殘余狹窄程度比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。DM組術前TIMI血流分級0級176例(19.66%，176/895)、1級148例(16.54%，148/895)、2級403例(45.03%，403/895)、3級475例(53.07%，475/895)；非DM組術前TIMI血流分級0級649(24.68%，649/2 630)、1級403例(15.32%，403/2 630)、2級293例(11.14%，293/2 630)、3級1 285例(48.86%，1 285/2 630)；兩組術前TIMI血流分級比例比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者冠狀動脈造影及PCI情況比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者圍術期水化及碘克沙醇使用情況比較 兩組患者PCI手術時間、碘克沙醇體積、給藥方式、自動注射流量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；DM組術前水化體積、術后水化比例、術后水化體積、手術前后均水化比例、水化總體積、碘克沙醇用藥時間均多于非DM組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 圍術期水化及碘克沙醇使用情況

2.4 兩組患者終點事件比較

2.4.1 主要終點事件 PCI術后72 h，DM組與非DM組的MACCE、CI-AKI發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。DM組非致死性心肌梗死發生率高于非DM組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組心源性死亡發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組均未發生支架內血栓、靶病變血運重建、卒中。見表4。

表4 兩組患者PCI術后72 h的MACCE、CI-AKI發生情況比較/例(百分率/%)

2.4.2 次要終點事件 PCI術后30 d，DM組與非DM組的MACCE發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，其中，非DM組1例患者同時發生支架內血栓及靶病變血運重建。DM組非致死性心肌梗死發生率高于非DM組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組心源性死亡、支架內血栓、靶病變血運重建發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者PCI術后30 d的MACCE發生情況比較/例(百分率/%)

3 討論

碘克沙醇是一種近似于血漿滲透壓的非離子型、六碘、水溶性的雙聚體對比劑。由于其滲透壓的特性，可以避免腎小管內液體滲透壓超過周圍腎髓質的滲透壓，降低對腎小管細胞的急性損傷。另外，其能減少遠端鈉的排泄，且屬于非離子型對比劑，具有腎毒性較小、腎耐受性較好的特點。冠狀動脈造影期間，心電監護顯示碘克沙醇引起的幾個心電向量圖變量的變化明顯小于低滲型對比劑。碘克沙醇動脈注射后的血流動力學狀況比低滲型對比劑更穩定[5-6]。基于上述優點，碘克沙醇廣泛應用于經皮冠狀動脈造影及PCI。

近年來，我國DM的發病率逐年上升，DM患者更容易合并冠心病，主要是由于DM患者往往伴有高血壓或高脂蛋白血癥，容易導致自身血管病變。DM比非DM患者動脈粥樣硬化發生得更早、更嚴重，是心血管疾病發生的獨立危險因素。有研究報道，DM與非DM患者相比，住院率更高、短期和長期預后更差[7]。Koskinas等[8]認為，DM患者PCI的住院病死率更高。一項包括245例連續接受冠狀動脈造影或/和PCI患者的研究顯示，90例無DM患者中有2例(2.2%)出現CI-AKI，155例DM患者中有57例(36.8%)出現CI-AKI[9]。DM患者更容易發生腎功能不全及CI-AKI。一項在856例進行經皮冠狀動脈血管成形術的高危患者中比較碘克沙醇與低滲型對比劑的研究發現，碘克沙醇組住院期間的主要不良心臟事件的發生率較低滲型對比劑組降低45%[10]。上述研究證實了碘克沙醇在心臟介入手術中的安全性，為碘克沙醇日后廣泛應用于冠狀動脈造影及PCI中奠定基礎，但其在糖尿病患者行PCI中的表現如何尚未明確。

Zhang等[11]入選2項前瞻性橫斷面研究和11項隨機對照試驗進行薈萃分析，結果發現，碘克沙醇與低滲型對比劑的住院和PCI術后30 d的MACEE發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，且該研究中部分患者合并DM，就這部分患者而言，碘克沙醇并未增加其MACCE的發生率。本研究PCI術后72 h和30 d內的MACCE發生率與Zhang等[11]研究結果近似。本研究結果顯示，DM組PCI術后72 h及PCI術后30 d內的心肌梗死發生率均高于非DM組，差異均有統計學意義(P<0.05)，可能原因如下：DM組病變情況較非DM組嚴重，常為彌漫、多支病變、鈣化等[12]；使用對比劑劑量增加，增加了對比劑損傷內皮的概率，導致本不穩定的斑塊破裂，同時促進血小板聚集，發生心肌梗死。但本研究并未排除DM對冠狀動脈血管的影響，因此，不能證實碘克沙醇使用后增加了DM患者PCI術后短期內發生心肌梗死的風險。本研究結果顯示，DM組30 d內MACCE的發生率高于非DM組，差異有統計學意義(P<0.05)。DM是冠狀動脈支架術后MACCE的獨立危險因素[12]。DM患者機體處于一種較高的炎癥反應狀態，同時，高血糖也增加了機體對炎癥反應的敏感性，促進血小板激活及內皮損傷，增加發生MACCE的風險。綜上，碘克沙醇并未增加DM患者PCI術后的MACCE風險，提示碘克沙醇在DM患者PCI圍術期及術后30 d內安全、有效。筆者分析碘克沙醇應用于DM患者中具有良好心臟安全性的原因如下：(1)多數DM患者冠狀動脈血管存在粥樣斑塊，碘克沙醇對DM患者血管內皮損傷小，降低了纖維帽破裂的可能；同時，碘克沙醇抑制血小板聚集，降低了冠狀動脈血栓事件的發生率。(2)碘克沙醇是等滲類對比劑，其滲透壓與DM患者血漿滲透壓相似，對血流動力學及冠狀動脈系統穩態破壞可能性低。(3)碘克沙醇是非離子型對比劑，對心肌細胞靜息電位及動作電位影響小。

Zhao等[13]納入15項隨機對照研究的薈萃分析發現，當CI-AKI定義為血清肌酐值至少升高44 μmol/L時，碘克沙醇發生CI-AKI的比例低于低滲型對比劑。Aspelin等[14]早期研究發現，碘克沙醇在慢性腎病、DM患者的腎功能上更具安全性。DM患者CI-AKI的發生主要有以下原因：(1)DM患者腎本身存在微血管病變，對比劑通過激活氧自由基、炎癥因子損傷腎小管內皮細胞[15]。(2)對比劑能夠使腎小管形成空泡，并誘導腎小管細胞中線粒體凋亡。(3)對比劑使尿酸鹽重吸收增加、相關蛋白分泌，尿酸鹽沉積和蛋白質沉淀，阻塞腎小管，延長在腎中時間，加重腎損傷。為減少腎負擔，給予適量的水化治療非常必要[16]。本研究中，DM組與非DM組的CI-AKI發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。雖然，DM組患者血管病變較重，對比劑用量增加，但本研究術前、術后均給予較非DM組更多劑量的水化治療，降低了術后CI-AKI的發生率。碘克沙醇對于DM患者腎損傷較小有以下原因：(1)碘克沙醇是等滲型對比劑，利尿作用不明顯，不會令原本因DM損傷的腎出現缺血反應。(2)碘克沙醇是非離子型對比劑，不會增加DM患者腎內血液黏度，不會增加血小板及紅細胞在血管中的滯留，因此，更不會造成組織細胞缺氧。(3)碘克沙醇未增加腺苷及內皮素的釋放，因此，未增加組織缺血造成的細胞損傷[17]。(4)碘克沙醇對腎的直接毒性較其他劑型對比劑小。碘克沙醇嚴格按照規定使用，在DM患者中能表現出較好的腎安全性。

綜上所述，碘克沙醇用于DM患者中并未明顯增加圍術期及短期隨訪期間臨床不良事件的發生率。碘克沙醇應用于DM患者行PCI時，在圍術期及30 d隨訪期內具有安全性。另外，本研究也存在局限性：本研究是觀察性研究，未進行隨機化及盲法。