6-氯-1,4-二氫-1,4-環氧萘的合成*

徐小娜，王曉霞，李 禎，柯 苗，仝紅娟

（1.咸陽職業技術學院 醫藥化工學院，陜西 咸陽 712000；2.陜西省中藥綠色制造技術協同創新中心，陜西國際商貿學院 醫藥學院，陜西 西安 712046）

萘作為一種常見的芳香族化合物，廣泛的存在于自然界及人工合成分子中，具有重要的用途[1-3]。基于萘結構的衍生物在藥物化學領域展現出的優異的發展前景，表現出廣泛的生物活性，如人類免疫球蛋白 E（lge）抗體抑制活性[4]、抗瘧疾活性[5]、殺菌活性[6]、抗腫瘤活性等[7]。苯炔作為有機合成中的活潑中間體，具有反應活性高、反應速度快、在低溫條件下就可以發生反應等特點[8-10]。因而，苯炔被用于多種類型的反應[11，12]，其中最主要的反應類型之一就是Diels-Alder 反應，苯炔中碳碳三鍵的親電性很強，在Diels-Alder 反應作為親二烯體，可以與環戊二烯、呋喃等二烯體發生反應，用來制備各種橋環類化合物，以苯炔和呋喃為原料，經過Diels-Alder 反應是構建氧橋環化合物的一種有效方法[13]。

為了研究含有氧橋環結構的萘衍生物在藥物化學方面的應用，本研究以4-氯-2-碘苯酚（2）為原料，分別經過羥基保護和Diels-Alder 反應，兩步合成得到6-氯-1,4-二氫-1,4-環氧萘（1），目標化合物（1）是一種含有氧橋環結構的萘衍生物，其結構中氯取代基和烯烴可以進一步進行衍生化（圖1）。該研究提供了一種結構新穎的含有氧橋環結構的萘衍生物，并為該類化合物的設計合成提供了一種可行的方法。

圖1 6-氯-1,4-二氫-1,4-環氧萘（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route of 6-chloro-1,4-dihydro-1,4-epoxynaphthalene（1）

1 實驗部分

1.1 原料與儀器

4-氯-2-碘苯酚（純度99%）、4-甲基苯磺酰氯（TsCl）（純度 98%）、N,N-二異丙基乙胺（DIEA）（純度99%）、呋喃（純度99%）、異丙基溴化鎂（i-PrMg－Br）的四氫呋喃溶液（1mol·L-1），泰坦生物科技有限公司；柱層析硅膠（300~400目青島海洋化工廠）。

AV300 型核磁共振儀（CDCl3或 DMSO-d6為溶劑，TMS 為內標，德國 Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer 型質譜儀（ESI 源，美國 Waters 公司）；RE-52AA 旋轉蒸發儀（上海亞榮生化儀器廠）；SHBШ 循環水式多用真空泵（鄭州長城工貿有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）的合成 N2保護下，將 5.1g（20.0mmol）4-氯-2-碘苯酚、5.2g（40.0mmol）DIEA 分別加入 80mL 二氯甲烷中，攪拌均勻后，緩慢滴加5.0g（26.0mmol）4-甲基苯磺酰氯（TsCl）的二氯甲烷溶液（80mL），加完后室溫反應1h，反應結束后加入150mL 飽和食鹽水稀釋，用分液漏斗分離出有機相，然后經無水Na2SO4干燥、減壓濃縮、硅膠柱層析分離純化（v石油醚∶v乙酸乙酯=10∶1），得到7.5g 黃色固體，收率92%。1H NMR（300MHz,CD3OD）:δ 7.83~7.78（m,3H）,7.47~7.42（m,3H）,7.30（d, J=8.7Hz, 1H), 2.48（s, 3H）。ESI-MS, m/z: 409.0[M+1]+。

1.2.2 6-氯-1,4-二氫-1,4-環氧萘（1）的合成 無水、N2保護下，將 408mg（1.0mmol）4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）溶于15mL 無水四氫呋喃中，然后緩慢滴加1.3mL（1.3mmol）異丙基溴化鎂，反應在-78℃下進行30min，然后用注射器緩慢滴加410mg（6.0mmol）呋喃，加完后繼續在室溫下反應30min。TLC 監測反應結束后，加入5mL 飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，再加入20mL 飽和食鹽水稀釋，最后用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，有機相合并后經無水Na2SO4干燥、減壓濃縮、硅膠柱層析分離純化（v石油醚∶v乙酸乙酯=5∶1），得到 118mg 灰白色固體，收率66.5%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ 7.40（s,1H）,7.13（s, 2H）, 7.04（qd, J=5.5, 1.4Hz, 2H）, 5.71（s, 2H）;13C NMR（100MHz, CDCl3）δ 151.29, 147.71, 142.68,142.13, 127.13, 123.48, 120.99, 118.24, 81.59。ESIMS, m/z:179.2[M+1]+。

2 結果與討論

2.1 物料比對化合物1 收率的影響

在異丙基溴化鎂作用下，4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）原位生成苯炔中間體，然后與呋喃發生Diels-Alder 反應生成6-氯-1,4-二氫-1,4-環氧萘（1），因此，兩種反應原料呋喃與4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）的物料摩爾比對產物1 收率的影響較大。按照1.2.2 反應條件，考察物料比即n呋喃∶n3對產物 1 收率的影響，結果見表 1。

表1 物料比對化合物1 收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of compound 1

當 n呋喃∶n3=4∶1 時，產物 1 收率只有 44.7%，當呋喃的量增加到物料摩爾比為 n呋喃∶n3=6∶1 時，產物1 收率達到最高66.5%，而繼續增加呋喃用量，收率沒有明顯變化。因此，選擇最佳物料摩爾比為n呋喃∶n3=6∶1。

2.2 異丙基溴化鎂用量對化合物1 收率的影響

4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）異丙基溴化鎂（i-PrMgBr）作用下脫除碘原子，原位生成苯炔中間體（4-氯苯炔），理論上只消耗一個當量異丙基溴化鎂，但由于反應體系不能保證絕對無水，會有少量異丙基溴化鎂被消耗，所以需要異丙基溴化鎂過量才能保證反應完全，但如果異丙基溴化鎂過量太多，又會有其他副產物生成。因此，控制反應中異丙基溴化鎂的用量對產物1 的收率具有重要影響，按照1.2.2 的反應條件，考察異丙基溴化鎂的用量，即ni-PrMgBr∶n3對產物1 收率的影響，結果見表2。

表2 異丙基溴化鎂用量對化合物1 收率的影響Tab.2 Dosage of i-PrMgBr on the yield of compound 1

當異丙基溴化鎂用量為ni-PrMgBr∶n3=1.1∶1 時，產物1 收率僅為54.8%，增加其用量為ni-PrMgBr∶n3=1.3∶1時，產物1 收率最高達到66.5%，繼續增加異丙基溴化鎂的用量，產物收率出現降低，副產物增多。所以確定異丙基溴化鎂的最佳用量為ni-PrMgBr∶n3=1.3∶1。

2.3 反應溫度和時間對化合物1 收率的影響

苯炔中間體性質非常活潑，通常在較低溫度下（-78℃）即可發生反應，溫度升高會伴隨副產物增多。因此，4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3）在異丙基溴化鎂（i-PrMgBr）作用下原位生成的苯炔中間體（4-氯苯炔），再呋喃發生Diels-Alder 反應得到產物1，為了減少副產物的產生，所以需要盡量控制反應溫度在-78℃進行，通過TLC 監測可以看出，該反應過程非常快，在-78℃下反應30min，原料可以消耗完全并得到產物1，然后自然升至室溫反應30min，對于產物收率沒有明顯的影響。因此，對于反應時間考察意義較小。

2.4 產物1 的核磁共振譜圖分析

對于目標化合物 1 的1H NMR 分析（圖 2），δ 7.40，單峰，積分為1H，歸屬為芳環氫；δ 7.13，單峰，積分為 2H，歸屬為芳環氫；δ 7.04，qd 峰，偶合常數分別為5.5 和1.4Hz，積分為2H，歸屬為烯烴兩端氫信號；δ 5.71，單峰，積分為2H，歸屬為氧橋環兩個橋頭上次甲基信號。對于目標化合物1 的13C NMR 分析（圖 3），δ 151.29、147.71、142.68、142.13、127.13、123.48、120.99、118.24 均屬于芳環或烯烴結構上的碳核信號；δ 81.59 是氧橋環兩個橋頭上次甲基碳核信號。通過對1H NMR 和13C NMR 分析，可以確定產物1結構的正確性。

圖2 化合物1 的核磁共振氫譜Fig.21H NMR of compound 1

圖3 化合物1 的核磁共振碳譜Fig.313C NMR of compound 1

3 結論

本研究報道以4-氯-2-碘苯酚（2）為原料，首先經過羥基保護得到4-氯-2-碘苯基-4-甲基苯磺酸酯（3），然后在異丙基溴化鎂作用下原位生成苯炔中間體，最后再和呋喃發生Diels-Alder 反應得到氧橋環化合物6-氯-1,4-二氫-1,4-環氧萘（1），并重點討論影響產物收率的主要因素，確定最佳反應條件為：物料摩爾比為n呋喃∶n3=6∶1；異丙基溴化鎂的最佳的用量為ni-PrMgBr∶n3=1.3∶1。該研究為氧橋環化合物合成及活性分子開發提供了可行方法及參考思路，具有一定的應用價值。