假薯蕷皂苷元及其同類物綠色氧化方法的研究*

崔曉雪，曹曉霞

（天津渤海職業技術學院，天津300402）

醋酸妊娠雙烯醇酮，是重要的甾體藥物原料。一般以薯蕷皂苷元、劍麻皂苷元、番麻皂苷元、知母皂苷元等為基本原料制備而得。其制備方法為：薯蕷皂素為原料，經開環反應得到中間產物假薯蕷皂素醋酸酯，然后經由各種方法將其氧化成為醋酸妊娠雙烯醇酮[1]。經典的制備醋酸妊娠雙烯醇酮的方法是通過Marker 法氧化假薯蕷皂苷元得到的。近年來，各專家學者對Marker 生產方法有所改進[2-5]，但仍存在以下弊端：

（1）氧化和消除反應需要大量有機溶劑。

（2）催化劑需求量大又不能回收，環境污染嚴重。

（3）氧化和消除反應不能一鍋煮進行，生產過程復雜。

因此，克服上述方法的諸多弊端，綠色合成，提高產率，降低生產成本成為目前亟待解決的問題。

2003 年，李春葆課題組首例報道了V2O5催化氧化體系[6]：在純水中，V2O5催化下、H2O2氧化卞醇、卞氯成芳香醛。本文在此基礎上，研究了該體系對假薯蕷皂苷元的氧化。實驗表明，純水中，V2O5、H2O2氧化體系可以選擇性氧化假薯蕷皂苷元中富電子烯醚雙鍵。經過條件優化，確定了該體系中假薯蕷皂苷元、氧化劑、催化劑及相轉移催化劑的最優反應比例。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

核磁共振氫譜（400 MHz，布魯克 AV-400 核磁共振儀）；Agilent 1260 型液相色譜（高效液相色譜）。

V2O5（AR 蘇州市東化釩硅有限公司）；NaAc（AR廊坊天科生物科技有限公司）；H2O2（30% 天津市風船化學試劑科技有限公司）；Aliquat 336（甲基三辛基氯化銨，天津市元立化工有限公司）；聚四氟乙烯（上海新浦化工廠有限公司）。

1.2 實驗方法

在油浴75℃機械攪拌下，向20mL 水中依次加入 4g 假薯蕷皂苷元、4g 四氟乙烯顆粒、0.1N NaAc、0.04N V2O5、0.15 N Aliquat 336 以及 2.5N H2O2，TLC檢測反應。反應完畢后，將反應液冷卻至室溫。傾倒出水，將剩余物與4g 硅膠混合，通過索式提取器用石油醚（200mL）連續提取，有機相減壓蒸餾除去溶劑，得到的物質用適量甲醇重結晶，得到產品。

2 結果與討論

2.1 水的用量對氧化反應的影響

水的用量對氧化反應的影響見表1。

表1 水的用量對氧化反應的影響Tab.1 Influence of dosage of H2O for pseudodiosgenin oxidization

由表1 可知，當水的量增大2 倍和3 倍后，反應時間和收率基本沒有變化。因此，得出結論，水的作用是稀釋H2O2，降低雙氧水的濃度。

2.2 相轉移催化劑對氧化反應的影響

2.2.1 不同相轉移催化劑對氧化反應的影響

相轉移催化劑對氧化反應的影響，見表2。

由表2 可知，使用固體相轉移催化劑如：芐基三乙基氯化銨、四乙基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨等代替Aliquat 336，其他反應條件不變，TLC 未檢測到反應發生；用液體octadecyltrioctylamonium chloride 作為相轉移催化劑，氧化反應發生且反應完畢。

2.2.2 Aliquat 336 的用量對氧化反應的影響

Aliquat 336 用量對氧化反應的影響，見表3。

由表 3 可知，Aliquat 336 的用量為 0.1N 時，反應完全，但反應時間延長；Aliquat 336 的用量為0.3N，反應完成，并且反應時間縮短；當Aliquat 336的用量增大為1.0N，反應時間縮短至4.5h。但考慮到反應的經濟性，選擇Aliquat 336 的用量為0.3N。

表3 Aliquat 336 用量對氧化反應的影響Tab.3 Influence of dosage of Aliquat 336 for pseudodiosgenin oxidization

因此，相轉移催化劑作為離子液可以溶解固體反應物，從而加速反應的進行。而Aliquat 336 便宜、易得并且無毒，因此，本實驗采用Aliquat 336 作為相轉移催化劑。

2.3 四氟乙烯顆粒對氧化反應的影響

助攪拌劑對氧化反應的影響，見表4。

表4 助攪拌劑對氧化反應的影響Tab.4 Influence of PTFE for pseudodiosgenin oxidization

由表4 可知，不加四氟乙烯顆粒，將該反應放于微波中進行，TLC 未檢測到反應發生。由此推測，四氟乙烯顆粒是一種攪拌加速劑，在反應過程中可以分散粘著的反應物，從而達到反應物與氧化劑充分接觸并均勻攪拌的目的。

由對比實驗，最終確定假薯蕷皂苷元在水相反應中的最優反應條件：水溶液中，假薯蕷皂苷元：H2O2∶V2O5∶NaAc∶Aliquat 336=1∶2.5∶0.04∶0.1∶0.15，四氟乙烯顆粒助攪拌，油浴75℃。

2.4 假甾體皂苷元的氧化反應

以多種假甾體皂苷元作為反應底物，在上述氧化體系中進行氧化，結果見表5。

表5 假甾體皂苷元的氧化反應Tab.5 Oxidation of pseudosapogenins into 16-dehydropregenolone

在該反應體系中，相轉移催化劑Aliquat 336 和助攪拌劑海沙或四氟乙烯沙顆粒的加入使得假薯蕷皂苷元在水中，溫和條件下發生氧化反應成為了可能。把該氧化體系用于其假甾體皂苷元的氧化都得到了很好的收率。

3 結論

本研究建立了一種在水溶液中氧化假薯蕷皂苷元的方法：假薯蕷皂苷元：H2O2∶V2O5∶NaAc∶Aliquat 336=1∶2.5∶0.04∶0.1∶0.15，四氟乙烯顆粒助攪拌。該方法生產過程簡單、收率高、降低了生產成本、減少了有機溶劑對環境的污染。同時，相轉移催化劑Aliquat 336 和助攪拌劑四氟乙烯沙顆粒的加入，使得一些假薯蕷皂苷元及其同類物于溫和條件下在水中進行反應成為了可能。