肺癌、腸癌雙原發癌2例報道

韋坤辰 陳楊 張鵬 唐昊

近年來，隨著醫療技術的發展，惡性腫瘤早期診斷的進步和新療法的出現，癌癥患者的生存時間逐漸增加[1]。特別是腫瘤免疫治療的出現，其已成為繼手術、化療、放療、靶向藥物治療后又一種重要的抗腫瘤手段。臨床研究[2]已表明PD-1抑制劑對惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等腫瘤均有明顯的療效。研究發現[3]：隨著惡性腫瘤患者生存期的延長，MPMN多原發癌 (multiple primary malignant neoplasm)的發病率也有所增加，男性吸煙肺腺癌患者，隨著病情的進展更容易發生肺癌腸癌雙原發癌[4]。現將2例男性吸煙肺腺癌患者在使用免疫治療期間出現肺癌腸癌雙原發癌病例報道如下。

臨床資料

一、病例1

患者，男，65歲，因腹痛腹脹1月，加重伴肛門停止排便排氣一天就診。2年前(2018年2月)因咳嗽、咳痰一周，就診于我院，胸部CT示“右肺上葉尖段、后段團塊、結節，考慮惡性可能；右側肺門及縱隔內淋巴結腫大”(圖1A)。CT引導下肺結節穿刺活檢，病理示“右上葉尖段占位”穿刺組織中見少量異型細胞及腺管樣結構，提示非小細胞肺癌，免疫組化：Ki67(約20%陽性)，TTF-1(+)，Napsin A(+)，CK7(+)，P40(-)，Syn(-)，考慮肺腺癌。臨床分期cT3N3M1b(右股骨)IVA期 PS 0分(驅動基因全陰性)。遂行“安維汀 600 mg+可瑞達 200 mg 靜滴 d1，q3w”治療6周期，間斷使用“培美曲塞 0.9 g 靜滴d1，q3w”化療。用藥后無惡心、嘔吐、肝腎功能損傷、骨髓抑制等不良反應。定期復查胸部CT，2020年3月胸部CT提示病灶較前相仿(圖1B)，療效評估為SD。入院查體：生命體征平穩，全腹膨隆，腸鳴音活躍，右上腹部有壓痛，腹部CT平掃小腸低位不全腸梗阻(圖2A)，腫瘤標志物：CYFRA211 9.70 ug/L，癌胚抗原2.21 ug/L，CA19-9 242.90 U/mL，CA125 18.35 U/mL。患者為上海楊浦人，退休，有吸煙史40年余，平均30支/日，已戒煙4年余。無飲酒史。

圖1 A ：右肺上葉尖段、后段團塊、結節，考慮惡性可能；右側肺門及縱隔內淋巴結腫大；B：免疫治療2年后復查，右肺上葉病灶較前相仿

入院后予禁食水、胃腸減壓、抗感染、補液等對癥處理，于2020年4月28日行全麻下經口小腸鏡治療，檢查結果示：于空腸的中段見一處環周腔內狹窄性病變，表面黏膜充血、水腫、粗糙，邊界不清，質地硬，觸之易出血，腸腔狹窄，內鏡無法通過(圖2B)。患者自覺腹痛腹脹癥狀加重，考慮到保守治療無效，需行手術治療。排除手術禁忌后，于2020年4月30日全麻下行腹腔鏡探查+小腸腫瘤切除術。術中見距屈氏韌帶約150 cm處，空腸可見一大小約1.5 ×1.5 cm小腸占位，灰白色，質稍韌，表面欠光滑，邊界不清，其旁可見數枚小結節；占位以上腸管充盈擴張，其以下腸管空虛，探查其余小腸未見明顯異常。術后病理提示：空腸中段見少數不規則腺體，有一定異型性，腺癌可能(圖3A)。大體病理提示：腫瘤大小1×2×0.6 cm、侵犯漿膜下層、腸系膜淋巴結見轉移，病理學分級中分化腺癌。術后免疫組化提示：CK7 (+)、MSH2 (+)、TopoⅡ (30%) 、Nap-1 (-)、TTF-1(-)、CK20(-)、KI-67(40%)(圖3B、C)。結合術后病理與免疫組化，考慮原發性小腸腫瘤(多原發癌 )。術后恢復可，予以出院，繼續予“可瑞達 200 mg 靜滴”免疫治療。

圖2 A：小腸低位不全腸梗阻；B:空腸的中段見一處環周腔內狹窄性病變，質地硬，觸之易出血，內鏡無法通過

圖3 術中切除空腸中段腫瘤組織免疫組化圖片(圖A×40、圖B、C×200)

二、病例2

患者，男，82歲，因腹脹便秘2周就診于我院。9月前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰，痰中帶鮮血，胸部CT平掃示“左肺上葉腫塊(5.4 cm)，雙肺多發結節”(圖4)；CT引導下行肺穿刺活檢，病理提示肺腺癌伴間質纖維化。免疫組化結果：CKpan(+)，CK20(-)，Villin(+)，CDX2，TTF-1(+)，Napsin A(局灶陽性)，CK5/6(局灶陽性)，P63(+)，CD56(-)，Syn(-)，Ki-67(+，20%)。驅動基因突變陰性。臨床分期cT3N3M1a(雙肺)IVA期。遂行“培美曲塞0.7g靜滴d1，q3w”化療聯合“信迪利200 mg靜滴d1，q3w”免疫治療5療程，無惡心、肝腎功能損害及骨髓抑制，定期復查胸部CT示病灶相仿，病情評估為SD。入院查體：生命體征平穩，腸鳴音活躍，上腹部壓痛，腹部CT提示直腸壁部分明顯增厚，管腔內可見一偏心性菜花狀突出，最長徑約3.9 cm，增強掃描中度一致性強化。腫瘤標志物：甲胎蛋白2.94 ug/L、 癌胚抗原7.83 ug/L、CA19-9 11.04 U/mL。患者為上海奉賢人，退休，吸煙史60年余，平均6支/日，已戒煙9月余。無飲酒史。

圖4 A：左肺上葉腫塊(5.4 cm)，雙肺多發結節；B：免疫治療5周期后復查，左肺上葉病灶較前相仿

入院后予禁食水、胃腸減壓、抗感染、補液等對癥處理，于2020年6月24日行結腸鏡檢查，結果示：距肛緣15 cm可見直徑1.2 cm息肉1枚，亞蒂，分葉狀；距肛門5 cm直腸后壁可見一4 cm腫塊，菜花狀，表面糜爛壞死(圖5AB)。排除手術禁忌后，于2020年7月14日全麻下行腹腔鏡直腸癌根治術(Dixon)+末端回腸造口術。術中見距肛門5 cm直腸后壁可見一4 cm腫塊直腸占位，灰白色，實性，質中，邊界不清，其旁可見數枚小結節。術后病理提示：中分化腺癌。大體病理提示：腫瘤大小4×2×2 cm、侵犯淺肌層、腸系膜淋巴結見轉移。術后免疫組化提示：TTF-1(-)、CK20(+)、KI-67(95%)。結合術后病理與免疫組化，考慮原發性直腸腫瘤(多原發癌 )。術后恢復可，予以出院，繼續予信迪利 200 mg 靜滴”免疫治療。

圖5 A：距肛緣15 cm可見直徑1.2 cm息肉1枚，亞蒂，分葉狀；B：距肛門5 cm直腸后壁可見一4 cm腫塊，菜花狀，表面糜爛壞死

討 論

多原發癌multiple primary malignant neoplasm (MPMN)[5]是基于Warren和Gate提出的診斷標準：(1)每種腫瘤的惡性程度必須經組織細胞學證實；(2)每種惡性腫瘤發生在不同的區域或器官；(3)必須確認新出現的癌癥為非轉移性癌癥；(4)每種惡性腫瘤都有其自身的病理特征。研究表明[6]：MPMN患者涉及肺癌的發病率為3.4%,其中合并惡性腫瘤最常見的是結腸癌、直腸癌和食道癌，提示肺癌可能與消化系統腫瘤密切相關。其次最常見的伴隨惡性腫瘤是甲狀腺癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌和喉癌。此外男性重度吸煙者(≥400年支)與高MPMN發病率有關[7]，本文2例病例皆為老年男性吸煙者，肺癌后繼發第二原發癌均是消化道腫瘤，這提示在臨床工作中，要對肺癌患者特別是吸煙患者進行長時間的隨訪，若出現消化道癥狀，應及時發現、盡快明確診斷。

肺癌腸癌雙原發癌患者主要以胃腸道反應為首發癥狀，常表現為腹脹、腹痛、便秘與腹瀉相交替。在診斷方面，需與肺癌胃腸轉移GMLC(gastrointestinal metastases of lung cancer)相鑒別。GMLC患者常表現為腹痛、惡心、嘔吐、腸道習慣改變等癥狀[8]，胃腸鏡活檢可見胃腸壁增厚、胃腸腔內腫塊、區域性腺體增大等表現，與雙原發癌較難鑒別，因此病理是診斷的關鍵因素。臨床工作中應回顧原發性肺癌的病理類型，并與消化道腫瘤進行比較。研究表明大多數GMLC患者，甲狀腺轉錄因子1和細胞角蛋白-7呈陽性免疫組織化學染色，CK20和CDX2呈陰性染色。而肺癌腸癌雙原發癌患者甲狀腺轉錄因子1和細胞角蛋白-7常為陰性。本文2例病例TTF-1均為陰性。結合原發性肺癌的病理類型與免疫組化的結果，均考慮原發性消化道腫瘤的可能。除此以外，使用pd-1抑制劑的患者需排除免疫相關性胃腸炎的可能。

本文2例病例資料中，患者肺部活檢及病理結果均已明確肺腺癌診斷，予免疫治療聯合化療后肺部癥狀均得到控制。病例1，患者免疫治療6個周期后出現腹瀉、便秘等胃腸道癥狀，腹部查體未見腹肌緊張及腹膜炎表現，予對癥治療后患者癥狀均可改善，故當時考慮免疫相關性腸炎的可能。后患者腹脹便秘癥狀逐漸加重，對癥治療后不可緩解，經口小腸鏡見空腸的中段見一處環周腔內狹窄性病變，表面黏膜充血、水腫、粗糙，邊界不清，懷疑肺癌腸轉移可能。考慮保守治療無效，擬行腹腔鏡探查+小腸腫瘤切除術，結合術后免疫組化結果，肺癌腸癌雙原發癌診斷明確。肺癌腸癌雙原發癌尚無明確指南規范[9]，相關研究表明[10-11]雙原發癌患者的生存與肺癌、腸癌的分期有關，及早發現、及早治療并爭取手術機會，對患者的生存期將顯著延長。因此結合患者自身身體狀態及肺部病灶控制情況，本文2例患者均采取積極手術治療，術后恢復尚可，并繼續予免疫治療聯合化療單藥治療，現病情穩定。

綜上，針對免疫治療期間出現肺癌腸癌雙原發癌的患者，在排除肺癌胃腸道轉移的基礎上，應結合病人自身身體狀況及肺部病灶控制情況，積極進行手術治療，術后繼續予免疫治療或者加用單藥化療的方式。若病程中出現進展，應關注二次活檢結果。